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La conclusion de télomérase a des implications importantes pour le cancer

Les biochimistes d'UCLA ont déterminé la structure en trois dimensions d'un domaine important de télomérase, l'enzyme que les aides mettent à jour les télomères - petits morceaux d'ADN sur les extrémités des chromosomes qui agissent en tant que capuchons protecteurs - permettant à des extrémités d'ADN d'être copiées complet quand des cellules sont reproduites.

C'est la première pièce principale de télomérase pour laquelle la structure est connue. La télomérase joue une fonction clé dans la plupart des cancers, et ce travail éventuel peut mener aux objectifs pour l'intervention de médicament, les scientifiques ont dit. La découverte est l'article-couverture dans la question du 4 mars de la cellule moléculaire de tourillon.

La « connaissance de la structure devrait fournir des analyses dans la façon dont la télomérase fonctionne, » a dit Juli Feigon, professeur de chimie et de biochimies à l'UCLA, qui a abouti l'organisme de recherche. « Connaître la structure également permettra la poursuite du modèle rationnel et basé sur structure de médicament, et est une première étape critique. La structure fournit un objectif potentiel pour l'intervention de médicament. »

Feigon a mis l'accent sur que son laboratoire conduit la recherche fondamentale, et n'est pas impliqué dans le traitement contre le cancer.

Chaque fois qu'une cellule se divise, les télomères, qui agissent comme les bouts en plastique sur les extrémités des dentelles, deviennent plus courts. Dans le processus de vieillissement naturel, les télomères deviennent éventuellement si courts que les cellules peuvent plus ne se diviser, et elles meurent. Tandis que la télomérase est arrêtée dans la plupart des types de cellules saines dans nos fuselages, elle est en activité dans l'immense majorité de cellules cancéreuses, Feigon a dit.

Puisque les cellules cancéreuses se divisent rapidement, leurs télomères devraient devenir plus courts plus rapides que des cellules normalement. Cependant, parce que les cellules cancéreuses ont des hauts niveaux de l'activité de télomérase, qui reconstruit les télomères, les cellules cancéreuses peuvent mettre à jour la longueur de leurs télomères indéfiniment. Bien qu'on ne le connaisse pas si l'activation de télomérase est juste une borne pour des cellules cancéreuses ou impliquée en l'entraînant, la télomérase est un objectif attrayant pour le développement des médicaments anticancéreux par des sociétés pharmaceutiques.

La recherche, qui a été fédéralement financée par le National Science Foundation et les instituts de la santé nationaux, pourrait avoir des demandes de beaucoup de genres de cancers.

Le domaine de la télomérase dont la structure les biochimistes ont déterminée est essentiel pour que la télomérase ajoute des nucléotides aux télomères. La télomérase se compose d'ARN et de protéines. Le domaine entier d'ARN se compose de 451 nucléotides, représenté par les lettres A, C, G et U. Feigon et co-authors le chercheur post-doctoral Carla Theimer d'UCLA et l'étudiant de troisième cycle Craig Blois a résolu la structure d'une pièce essentielle de ce ARN.

Il a été extrêmement difficile caractériser télomérase structurellement à cause de sa taille et complexité, et de son à basse altitude en cellules normales.

« C'est une seule structure d'ARN, avec des caractéristiques distinctives de l'ARN se pliant, » a dit Feigon, qui a déterminé la structure avec Theimer et Blois utilisant la spectroscopie (NMR) de résonance magnétique nucléaire.

Des mutations dans l'ARN sont associées au congenita d'anémie aplastique et de dyskeratosis des maladies héritées, qui fréquemment est manifesté par l'aplasie médullaire graduelle.

« Quand vous regardez la séquence sur le papier, il ne ressemble pas à certaines de ces mutations exercerait beaucoup d'effet sur la structure en trois dimensions générale, » Feigon a dit. « Cependant, elle s'avère, par exemple, cela qui change « nucléotide unique de C un » « nucléotide d'U à un » exerce un effet spectaculaire sur la stabilité du pli en trois dimensions de l'ARN, qui est essentiel pour le fonctionnement de l'enzyme, et entraîne l'anémie aplastique dans les patients qui ont cette mutation.

« Il y a cinq mutations connues de la maladie dans la présente partie de l'ARN recensé jusqu'ici. Pour trois d'entre eux, il n'était pas clair pourquoi il serait un problème pour la télomérase, mais en résolvant la structure, nous comprenons maintenant comment ils perturbent le pliage et la stabilité de l'ARN et pourquoi ils sont des mutations de la maladie. »

Pour que la télomérase soit en activité, elle a besoin de l'ARN de télomérase et d'une transcriptase inverse humaine appelée de télomérase de protéine, qui est liée à la protéine de transcriptase inverse qui est importante pour reproduire le virus du sida. Le laboratoire de Feigon avait travaillé à l'ARN.

« C'est un rêve de les miens pour figurer à l'extérieur ce que ces l'ARN fait avec la protéine, » Feigon a dit. Les « transcriptases inverses copient normalement l'ARN à l'ADN, mais ne contiennent pas l'ARN ; en cette enzyme, la protéine exige de l'ARN constitutif de fonctionner. L'enzyme est seule parce qu'elle a sa propre pièce interne d'ARN qui est employée pour copier l'ADN, mais cette « matrice » est seulement approximativement 10 des 451 nucléotides. Personne ne sait ce que le reste de l'ARN fait réellement en tant qu'élément de cette enzyme ; est ce ce que nous essayons de comprendre. Nous obtenons plus près de répondre à cette question. »

La structure indique un « pseudoknot » qu'est exigé pour l'activité de télomérase, laquelle aux boucles du faisceau trois de l'ARN venez ensemble pour former une helice triple. Tous les animaux vertébrés vérifiés jusqu'ici ont presque la séquence homologue de nucléotides par l'helice triple, Theimer a dit. « La structure hélicoïdale triple du pseudoknot doit être puisqu'elle est économisée des êtres humains aux marsupiaux, des oiseaux et des animaux marins, » Theimer significatif a dit.

Études de laboratoire de Feigon les structures en trois dimensions de l'ADN et l'ARN, et comment les protéines et l'ADN et l'ARN identifient un un un autre pour commuter des gènes en marche et en arrêt en cellules. Son laboratoire a travaillé aux télomères et à la télomérase pour plus qu'une décennie.

Un membre du corps enseignant de l'UCLA depuis 1985, Feigon était le premier scientifique d'UCLA à employer RMN pour déterminer des structures d'ADN et d'ARN.