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L'individuazione del Telomerase ha implicazioni importanti per cancro

I biochimici del UCLA hanno determinato la struttura tridimensionale di un dominio importante del telomerase, l'enzima che le guide mantengono i telomeres - piccoli pezzi di DNA sulle estremità dei cromosomi che fungono da tappi di protezione - che permettono che le estremità del DNA siano copiate completamente quando le celle sono ripiegate.

Ciò è il primo pezzo principale di telomerase per cui la struttura è conosciuta. Il Telomerase svolge un ruolo chiave nella maggior parte dei cancri e questo lavoro infine può piombo agli obiettivi per intervento della droga, gli scienziati hanno detto. La scoperta è la notizia da copertina nell'emissione del 4 marzo della cella molecolare del giornale.

“La conoscenza della struttura dovrebbe fornire le comprensioni in come il telomerase funziona,„ ha detto Juli Feigon, professore di chimica e della biochimica al UCLA, che piombo il gruppo di ricerca. “Conoscere la struttura egualmente permetterà l'inseguimento adi progettazione razionale e basata a struttura della droga ed è un primo punto critico. La struttura fornisce un obiettivo potenziale per intervento della droga.„

Feigon ha sottolineato che il suo laboratorio conduce la ricerca di base e non è non coinvolgere nel trattamento del cancro.

Ogni volta che una cella si divide, i telomeres, che agiscono come i suggerimenti di plastica sulle estremità dei laccetti, ottengono più brevi. Nel trattamento naturale di invecchiamento, i telomeres finalmente ottengono così brevi che le celle possono più non dividersi e muoiono. Mentre il telomerase è spento nella maggior parte dei tipi di celle in buona salute nei nostri organismi, è attivo nella vasta maggioranza delle cellule tumorali, Feigon ha detto.

Poiché le cellule tumorali si dividono rapido, i loro telomeres dovrebbero ottenere più brevi più rapide del le celle normale. Tuttavia, perché le cellule tumorali hanno alti livelli di attività del telomerase, che ricostruisce i telomeres, le cellule tumorali possono mantenere indefinitamente la lunghezza dei loro telomeres. Sebbene non sia conosciuto se l'attivazione del telomerase è appena un indicatore per le cellule tumorali o in questione nel causarlo, il telomerase è un obiettivo attraente per lo sviluppo delle droghe anticancro dalle ditte farmaceutiche.

La ricerca, che federalmente è stata costituita un fondo per dal National Science Foundation e dagli istituti della sanità nazionali, potrebbe avere domande di molti generi di cancri.

Il dominio del telomerase di cui la struttura i biochimici hanno determinato è essenziale affinchè il telomerase aggiunga i nucleotidi ai telomeres. Il Telomerase è composto sia di RNA che di proteine. L'intero dominio del RNA è composto di 451 nucleotide, rappresentato dalle lettere A, C, G ed U. Feigon e co-authors lo studioso postdottorale Carla Theimer del UCLA ed il dottorando Craig Blois ha risolto la struttura di un pezzo essenziale di questo RNA.

Il Telomerase è stato estremamente difficile da caratterizzare strutturalmente a causa della sua dimensione e complessità e del suo a basso livello in celle normali.

“Questa è una struttura unica del RNA, con i tratti distintivi della piegatura del RNA,„ ha detto Feigon, che ha determinato la struttura con Theimer e Blois facendo uso della spettroscopia a risonanza magnetica (NMR) nucleare.

Le mutazioni nel RNA sono associate con il congenita dell'anemia aplastica e di dyskeratosis di malattie ereditate, che sono manifestate frequentemente tramite l'errore progressivo del midollo osseo.

“Quando esaminate la sequenza su documento, non assomiglia ad alcune di queste mutazioni avrebbe molto effetto sulla struttura tridimensionale globale,„ Feigon ha detto. “Tuttavia, risulta, per esempio, quella che cambia un singolo nucleotide “di C„ ad un nucleotide “di U„ ha un effetto drammatico sulla stabilità del popolare tridimensionale del RNA, che è essenziale per la funzione dell'enzima e causa l'anemia aplastica in pazienti che hanno questa mutazione.

“Ci sono cinque mutazioni conosciute di malattia in questa parte del RNA identificato finora. Per tre di loro, non era chiaro perché sarebbero state un problema per il telomerase, ma risolvendo la struttura, ora capiamo come interrompono la piegatura e la stabilità del RNA e perché sono mutazioni di malattia.„

Affinchè il telomerase sia attivo, ha bisogno del RNA del telomerase e di una proteina chiamati transcriptase umano dell'inverso del telomerase, che è collegato con la proteina inversa di transcriptase che è importante per la replica del virus dell'immunodeficienza acquisita. Il laboratorio di Feigon sta lavorando al RNA.

“È un sogno di miei per capire che cosa questo RNA sta facendo con la proteina,„ Feigon ha detto. “I transcriptases inversi copiano normalmente il RNA a DNA, ma non contengono il RNA; in questo enzima, la proteina richiede la componente del RNA di funzionare. L'enzima è unico perché ha suo proprio pezzo interno di RNA che è usato per copiare il DNA, ma questo “modello„ è soltanto circa 10 del 451 nucleotide. Nessuno conosce che cosa il resto del RNA realmente sta facendo come componente di questo enzima; quello è che cosa stiamo provando a capire. Stiamo ottenendo più vicino a rispondere a questo problema.„

La struttura rivela “uno pseudoknot„ che è richiesto per attività del telomerase, cui ai fili di memoria tre di RNA venga insieme a formare un'elica tripla. Tutti gli animali vertebrati esaminatori finora hanno quasi la sequenza identica dei nucleotidi attraverso l'elica tripla, Theimer ha detto. “La struttura elicoidale tripla dello pseudoknot deve essere poiché è conservata dagli esseri umani ai marsupiali, uccelli ed animali marini,„ Theimer significativo ha detto.

Ricerche di laboratorio di Feigon le strutture tridimensionali di DNA e RNA e come le proteine ed il DNA ed il RNA riconoscono uno un altro per passare i geni in funzione e a riposo in celle. Il suo laboratorio ha lavorato ai telomeres ed al telomerase per più di una decade.

Un membro della facoltà del UCLA dal 1985, Feigon era il primo scienziato del UCLA da usare RMN per determinare le strutture del RNA e del DNA.