Encontrar do Telomerase tem implicações principais para o cancro

Os bioquímicos do UCLA determinaram a estrutura tridimensional de um domínio principal do telomerase, a enzima que as ajudas mantêm os telomeres - partes pequenas de ADN nas extremidades dos cromossomas que actuam como tampões protectores - que permitem que as extremidades do ADN estejam copiadas completamente quando as pilhas replicated.

Esta é a primeira parte principal de telomerase para que a estrutura é sabida. O Telomerase joga um papel chave na maioria de cancros, e este trabalho finalmente pode conduzir aos alvos para a intervenção da droga, os cientistas disseram. A descoberta é o artigo de capa na introdução do 4 de março da pilha molecular do jornal.

O “conhecimento da estrutura deve fornecer introspecções em como o telomerase trabalha,” disse Juli Feigon, professor da química e da bioquímica no UCLA, que conduziu o grupo de investigação. “Conhecer a estrutura igualmente permitirá a perseguição do projecto racional, estrutura-baseado da droga, e é uma primeira etapa crítica. A estrutura fornece um alvo potencial para a intervenção da droga.”

Feigon sublinhou que seu laboratório conduz a investigação básica, e não é envolvido no tratamento contra o cancro.

Cada vez que uma pilha se divide, os telomeres, que actuam como as pontas plásticas nas extremidades dos laços, obtêm mais curtos. No processo natural do envelhecimento, os telomeres obtêm eventualmente tão curtos que as pilhas podem já não se dividir, e morrem. Quando o telomerase for desligado na maioria de tipos de pilhas saudáveis em nossos corpos, é activo na grande maioria das células cancerosas, Feigon disse.

Porque as células cancerosas se dividem ràpida, seus telomeres devem obter mais curtos mais rapidamente do que pilhas a normais. Contudo, porque as células cancerosas têm níveis elevados de actividade do telomerase, que reconstrói os telomeres, as células cancerosas podem manter o comprimento de seus telomeres indefinidamente. Embora não se saiba se a activação do telomerase é apenas um marcador para células cancerosas ou envolvido no causar, o telomerase é um alvo atractivo para a revelação de drogas anticancerosas por companhias farmacéuticas.

A pesquisa, que foi financiada federal pelo National Science Foundation e pelos institutos de saúde nacionais, poderia ter pedidos para muitos tipos dos cancros.

O domínio do telomerase cuja a estrutura os bioquímicos determinaram é essencial para que o telomerase adicione nucleotides aos telomeres. O Telomerase é compor do RNA e das proteínas. O domínio inteiro do RNA é de 451 nucleotides, representado pelas letras A, C, G e U. Feigon e co-authors o erudito pos-doctoral Carla Theimer do UCLA e o aluno diplomado Craig Blois resolveu a estrutura de uma parte essencial deste RNA.

O Telomerase foi extremamente difícil de caracterizar estrutural devido a sua tamanho e complexidade, e ao seu de baixo nível em pilhas normais.

“Esta é uma estrutura original do RNA, com características distintivas da dobradura do RNA,” disse Feigon, que determinou a estrutura com Theimer e Blois usando a espectroscopia da ressonância magnética (NMR) nuclear.

As mutações no RNA são associadas com o congenita da anemia não plástica e do dyskeratosis de doenças herdadas, que são manifestadas freqüentemente pela falha progressiva da medula.

“Quando você olha a seqüência no papel, não olha como algumas destas mutações teria muito efeito na estrutura tridimensional total,” Feigon disse. “Contudo, despeja, por exemplo, aquela que muda um único nucleotide “de C” nucleotide “de U a um” tem um efeito dramático na estabilidade da dobra tridimensional do RNA, que é essencial para a função da enzima, e causa a anemia não plástica nos pacientes que têm esta mutação.

“Há cinco mutações conhecidas da doença nesta parte do RNA identificado até agora. Para três deles, não era claro porque seriam um problema para o telomerase, mas resolvendo a estrutura, nós compreendemos agora como interrompem a dobradura e a estabilidade do RNA e porque são mutações da doença.”

Para que o telomerase seja activo, precisa o RNA do telomerase e uma proteína chamados o transcriptase humano do reverso do telomerase, que é relacionado à proteína reversa do transcriptase que é importante para replicating o vírus do AIDS. O laboratório de Feigon tem trabalhado no RNA.

“É um sonho de meus para figurar para fora o que este RNA está fazendo com a proteína,” Feigon disse. “Os transcriptases reversos copiam normalmente o RNA ao ADN, mas não contêm o RNA; nesta enzima, a proteína exige o componente do RNA funcionar. A enzima é original porque tem sua própria parte interna de RNA que é usado para copiar o ADN, mas este “molde” é somente aproximadamente 10 dos 451 nucleotides. Ninguém conhece o que o resto do RNA está fazendo realmente como parte desta enzima; aquele é o que nós estamos tentando compreender. Nós estamos obtendo mais perto de responder esta pergunta.”

A estrutura revela um “pseudoknot” que está exigido para a actividade do telomerase, cujas em costas do núcleo três do RNA venha junto formar uma hélice tripla. Todos os animais vertebrados investigados até agora têm quase a seqüência idêntica dos nucleotides através da hélice tripla, Theimer disse. “A estrutura helicoidal tripla do pseudoknot deve ser desde que é conservada dos seres humanos aos marsupiais, pássaros e animais marinhos,” Theimer significativo disse.

Estudos de laboratório de Feigon as estruturas tridimensionais do ADN e o RNA, e como as proteínas e o ADN e o RNA reconhecem um outro para ligar genes e fora nas pilhas. Seu laboratório trabalhou em telomeres e em telomerase para mais do que uma década.

Um membro da faculdade do UCLA desde 1985, Feigon era o primeiro cientista do UCLA a usar-se NMR para determinar estruturas do ADN e do RNA.