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El encontrar del Telomerase tiene implicaciones importantes para el cáncer

Los bioquímicos del UCLA han determinado la estructura tridimensional de un dominio importante del telomerase, la enzima que las ayudas mantienen los telomeres - pequeños pedazos de DNA en los extremos de los cromosomas que actúan como tapas protectoras - que permiten que los extremos de la DNA sean copiados totalmente cuando se repliegan las células.

Éste es el primer pedazo mayor de telomerase para el cual se sabe la estructura. El Telomerase desempeña un papel dominante en la mayoría de los cánceres, y este trabajo puede llevar final a los objetivos para la intervención de la droga, los científicos dijeron. El descubrimiento es la noticia de portada en la aplicación del 4 de marzo la célula molecular del gorrón.

El “conocimiento de la estructura debe ofrecer discernimientos en cómo el telomerase trabaja,” dijo a Juli Feigon, profesor de la química y de la bioquímica en el UCLA, que llevó al grupo de investigación. “Conocer la estructura también permitirá la búsqueda del diseño racional, estructura-basado de la droga, y es un primer paso crítico. La estructura ofrece objetivos potenciales para la intervención de la droga.”

Feigon acentuó que su laboratorio conducto la investigación básica, y no está implicado en el tratamiento contra el cáncer.

Cada vez que una célula divide, los telomeres, que actúan como los extremos plásticos en los extremos de cordones, consiguen más cortos. En el proceso natural del envejecimiento, los telomeres consiguen eventual tan cortos que las células puedan dividir no más, y mueren. Mientras que el telomerase se apaga en la mayoría de los tipos de células sanas en nuestras carrocerías, es activo en la gran mayoría de células cancerosas, Feigon dijo.

Porque las células cancerosas dividen rápidamente, sus telomeres deben conseguir más cortos más rápidamente de las células normales. Sin embargo, porque las células cancerosas tienen niveles de la actividad del telomerase, que reconstruye los telomeres, las células cancerosas pueden mantener el largo de sus telomeres indefinidamente. Aunque no se sepa si la activación del telomerase es apenas un marcador para las células cancerosas o implicado en causarlo, el telomerase es un objetivo atractivo para el revelado de drogas anticáncer de las compañías farmacéuticas.

La investigación, que federal fue financiada por el National Science Foundation y los institutos de la salud nacionales, podría tener usos para muchas clases de cánceres.

El dominio del telomerase cuya estructura los bioquímicos han determinado es esencial para que el telomerase agregue los nucleótidos a los telomeres. El Telomerase se compone del ARN y de las proteínas. El dominio entero del ARN es compuesto de 451 nucleótidos, representado por las letras A, C, G y U. Feigon y co-authors al escolar postdoctoral Carla Theimer del UCLA y el estudiante de tercer ciclo Craig Blois resolvió la estructura de un pedazo esencial de este ARN.

El Telomerase ha sido extremadamente difícil de caracterizar estructural debido a su talla y complejidad, y su bajo en células normales.

“Esto es una estructura única del ARN, con las características distintivas del plegamiento del ARN,” dijo a Feigon, que determinó la estructura con Theimer y Blois usando la espectroscopia de resonancia magnética (NMR) nuclear.

Las mutaciones en el ARN se asocian al congenita de la anemia aplástica y del dyskeratosis de las enfermedades heredadas, que son manifestadas con frecuencia por falla progresiva del tuétano.

“Cuando usted observa la serie en el papel, no parece algunas de estas mutaciones tendría mucho efecto sobre la estructura tridimensional total,” Feigon dijo. “Sin embargo, resulta, por ejemplo, ésa que cambia un único “nucleótido de C” “nucleótido de U a un” tiene un efecto dramático sobre la estabilidad del doblez tridimensional del ARN, que es esencial para la función de la enzima, y causa anemia aplástica en los pacientes que tienen esta mutación.

“Hay cinco mutaciones sabidas de la enfermedad en esta parte del ARN determinado hasta ahora. Para tres de ellos, no estaba sin obstrucción porqué serían un problema para el telomerase, pero resolviendo la estructura, ahora entendemos cómo rompen el plegamiento y la estabilidad del ARN y porqué son mutaciones de la enfermedad.”

Para que el telomerase sea activo, necesita el ARN del telomerase y una proteína llamados el transcriptase humano de la marcha atrás del telomerase, que se relaciona con la proteína reversa del transcriptase que es importante para replegar el virus del SIDA. El laboratorio de Feigon ha estado trabajando en el ARN.

“Es un sueño los míos para entender qué este ARN está haciendo con la proteína,” a Feigon dijo. Los “transcriptases reversos copian normalmente el ARN a la DNA, pero no contienen el ARN; en esta enzima, la proteína requiere el componente del ARN funcionar. La enzima es única porque tiene su propio pedazo interno de ARN que se utilice para copiar la DNA, pero este “patrón” es solamente aproximadamente 10 de los 451 nucleótidos. Nadie conoce lo que está haciendo el descanso del ARN realmente como parte de esta enzima; eso es lo que estamos intentando entender. Estamos consiguiendo más cercano a contestar esta pregunta.”

La estructura revela un “pseudoknot” que está requerido para la actividad del telomerase, en cuyos cabos de la base tres del ARN venga junto formar una hélice triple. Todos los animales vertebrados investigados hasta ahora tienen casi la serie idéntica de nucleótidos a través de la hélice triple, Theimer dijo. “La estructura espiral triple del pseudoknot debe ser puesto que se conserva de seres humanos a los marsupiales, los pájaros y los animales marinos,” Theimer importante dijo.

Estudios del laboratorio de Feigon las estructuras tridimensionales de la DNA y ARN, y cómo las proteínas y la DNA y el ARN reconocen uno otro para cambiar genes por intervalos en células. Su laboratorio ha trabajado en telomeres y el telomerase para más que una década.

Una pieza de la facultad del UCLA desde 1985, Feigon era el primer científico del UCLA para utilizar el RMN para determinar las estructuras de la DNA y del ARN.