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Rôle thérapeutique potentiel pour la protéine ataxin-3 pour la maladie de Machado-Joseph

La répétition de trois petites « lettres » dans le gène qui code pour la protéine ataxin-3 est la les deux la cause de et peut-être à une une solution de Machado-Joseph à la maladie et une famille entière des affections génétiques assimilées, selon des chercheurs à l'Université de Pennsylvanie.

Leurs découvertes, qui apparaissent aujourd'hui dans la cellule moléculaire de tourillon, présentent un rôle thérapeutique potentiel pour la protéine ataxin-3 pour MJD et des troubles relatifs tels que la maladie de Huntington.

La maladie de Machado-Joseph est parmi le plus courant des neuf troubles connus de répétition de polyglutamine, une famille des maladies dans lesquelles code génétique pour le polyglutamine acide aminé CAG devient excessivement répété dans le gène, effectuant le toxique de protéine. Dans ces maladies, le domaine augmenté de polyglutamine fait plier la protéine errante incorrect, qui fait rassembler une surabondance de protéine misfolded en tissus du système nerveux, tout comme ce qui se produit dans Alzheimer et des maladies de Parkinson.

« Dans l'origami, si vous misfold le papier, vous pouvez juste projeter le papier dans le bac de recyclage, » a dit Nancy Bonini, un professeur de Penn de biologie et chercheur de Howard Hughes Medical Institute. « Si une protéine misfolds, les cellules comptent sur leur propre système de réutilisation pour l'avoir. Elle s'avère qu'ataxin-3 peut influencer ce système, particulièrement pour la réutilisation de ceux qui misfolded en raison du polyglutamine excessif répètent. Nos découvertes prouvent qu'ataxin-3 émousse non seulement la toxicité des versions de mutant de lui-même mais peuvent également atténuer le neurodegeneration induit par d'autres telles protéines de polyglutamine de mutant. »

La maladie de Machado-Joseph est parmi les ataxies principalement héritées les plus courantes, un trouble neurodegenerative marqué par un délabrement graduel de contrôle de muscle. MJD apparaît type dans l'âge adulte, avec une plus longue extension de répétition étant associée à un début plus tôt et à plus de maladie sévère. Ses sympt40mes, contrôle de moteur désordonné, empirent avec du temps.

Pour étudier juste comment la protéine ataxin-3 associe à la maladie, Bonini et ses collègues ont travaillé dans un organisme modèle simple, la mouche à fruit, concevoir vole pour exprimer la protéine normale de l'être humain ataxin-3 (la protéine codée par le gène SCA3) et une forme humaine toxique de la maladie d'ataxin-3 avec une répétition augmentée de polyglutamine. Quand les deux gènes sont dans la même mouche à fruit, cependant, les aides de fonctionnement de gène se protègent contre les effets de les mauvais. Leurs études ont étonnant expliqué que le fonctionnement protecteur de la protéine ataxin-3 ne se fonde pas sur les répétitions multiples dans son arrière mais dans une région près de la tête. En effet, il semble que retirer ou modifier cette région du gène peut accélérer le progrès de la maladie.

« Le secret d'ataxin-3 est que les régions près du début de la protéine peuvent compensateur la toxicité se sont entretenues par les répétitions excessives de polyglutamine dans la protéine de mutant, » Bonini a dit. « En fait, nous avons trouvé la preuve que le mutant ataxin-3 avec l'arrière extra-long de polyglutamine peut atténuer sa propre toxicité. »

Selon les chercheurs, il peut expliquer pourquoi même ataxin-3 normal peut avoir des répétitions multiples de CAG sans entraîner la maladie. Dans d'autres maladies de polyglutamine, les gènes mutants avec bien moins répétitions peuvent encore être toxiques, alors que des mutations de la maladie ataxin-3 sont généralement associées à des répétitions beaucoup plus longues.

« Une question est maintenant comment cette information peut être employée cliniquement, » Bonini a dit. « Tandis que plus de recherche doit être faite, nous sommes pleins d'espoir qu'ataxin-3 puisse éviter l'accumulation de protéine liée aux maladies de polyglutamine et peut-être à d'autres situations neurodegenerative aussi bien. »

Chercheurs dont le travail contribué à cette étude sont John M. Warrick (maintenant de l'université de Richmond), la lance Morabito, le Julide Bilen, le Gordesky-Or et la Lynn Faust de Beth de Penn, et Henry L. Paulson de l'université de l'Iowa.

Le financement pour cette étude a été fourni par les instituts de la santé nationaux, la fondation de David et de Lucile Packard et le Howard Hughes Medical Institute.