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Mutation génétique courante qui augmente le risque d'hériter de la maladie de Hirschsprung

Les chasseurs de gène chez Johns Hopkins ont découvert une mutation génétique courante qui augmente le risque d'hériter d'une anomalie congénitale particulière pas par la route habituelle de perturber les directives protéine-effectuantes du gène, mais en modifiant une région de réglementation du gène. Bien que la condition, la maladie appelée de Hirschsprung, soit rare, ses imitateurs complexes de génétique qui de plus de maladies communes, telles que le diabète et la cardiopathie.

« C'est une mutation drôle dans une place drôle, » dit le Chef Aravinda Chakravarti, Ph.D., directeur d'étude de l'institut de McKusick-Nathans du médicament génétique. « Mais je pense que la majorité de mutations trouvées dans les maladies importantes vont être des mutations drôles dans les places drôles. »

Loin d'être un problème, la conclusion est de bonnes nouvelles, il propose. Les « mutations dans la séquence de protéine-codage ne peuvent pas réellement être fixes, mais ceux en dehors des régions de protéine-codage -- peut-être nous pouvons jouer du violon elles, peut-être elles sont « réglables. « La protéine devrait être bonne si nous pouvons juste obliger les cellules à effectuer la bonne valeur, » il dit.

« Notre conclusion souligne réellement le fait que la santé et la maladie peuvent être affectées par toutes les régions d'un gène, » il continue. « Pour les maladies aimez le diabète et la cardiopathie, juste comme pour la maladie de Hirschsprung, des facteurs hérités multiples contribuent à la maladie, et ces facteurs ne vont pas simplement être dans des régions de protéine-codage. »

La découverte des chercheurs, décrite dans la question du 14 avril de la nature, ajoute à la preuve croissante qui les problèmes avec la quantité de protéine effectuée à partir des directives d'un gène sont susceptibles d'être juste comme importants que - et peut-être plus important que -- les changements des protéines eux-mêmes, ils disent.

« Mais la conclusion des mutations importantes en dehors de des séquences de protéine-codage est un défi à cause de la quantité de matériel génétique au tri, » boursier post-doctoral Eileen Emison, Ph.D., le premier auteur de notes de l'étude. « Seulement 1,5 pour cent d'approximativement 3 milliards de synthons dans notre matériel génétique transportent des directives pour des protéines. »

Heureusement, environ deux fois cela beaucoup est resté les tests du temps et de l'évolution et reste le même, ou très assimilé, parmi des espèces variées, indiquant l'importance biologique des régions. En comparant les séquences génétiques des êtres humains et d'autres substances pour trouver ces régions, et puis en combinant ces résultats avec les études génétiques traditionnelles de la maladie dans les familles, la chasse pour des mutations liées à la maladie dans de soi-disant séquences de non-codage peut être couronnée de succès, les chercheurs montrent.

En fait, les chercheurs avaient l'habitude cette approche combinée pour découvrir la mutation risque-croissante dans le gène de ROUIR dans les personnes avec la maladie de Hirschsprung. Dans cette anomalie congénitale, les effets des mutations génétiques multiples -- beaucoup inconnu immobile -- combinez pour éviter le développement correcte des nerfs qui règlent le fonctionnement intestinal. Seulement 30 pour cent de caisses de Hirschsprung ont été attachés à une mutation protéine-changeante spécifique, quoique des régions de protéine-codage de huit gènes déjà soient connues pour être impliquées dans la maladie.

La mutation de risque-confirmation neuve confirme le soupçon de longue date de Chakravarti que certains des inconnus de Hirschsprung pourraient être dus aux mutations dans les régions de non-codage, qui habituellement ne sont pas comprises dans la chasse pour des mutations liées à la maladie. Régions du non-codage d'un gène -- à côté de ce que ne doivent pas être ou même près des séquences du protéine-codage d'un gène -- contenez le sur-contact du gène (le promoteur), les endroits qui tordent si, quand et comment le gène est employé pour effectuer les protéines (des amplificateurs ou des éliminateurs) et d'autres étendues qui semblent toujours juste être remplissage. La mutation neuve est dans un gène appelé ROUISSENT, dont la séquence de protéine-codage avait été déjà attachée à la maladie.

Pour chasser pour des mutations liées Hirschsprung dans les régions en grande partie inexplorées de non-codage, Chakravarti et sien team ont déterminé la première fois les identités de 28 synthons génétiques spécifiques, ou de bornes, dans une grande région entourant le gène de ROUIR dans les échantillons provenant de 126 personnes avec la maladie de Hirschsprung et de leurs parents. (Les premiers travaux avaient attaché la maladie dans ces familles à une grande région qui comprend ROUISSENT, mais aucune mutation protéine-changeante n'avait été trouvée dans les personnes affectées.)

Les identités des repères génétiques agissent en tant qu'une sorte de signature que les chercheurs peuvent suivre. L'analyse par ordinateur a recensé trois grandes régions d'ADN, un comprenant le gène de ROUIR, qui ont été réussies des parents aux enfants affectés (mais aux enfants non inchangés) plus souvent qu'on seul prévoirait par hasard. Une signature particulière de huit-borne autour RET le plus fortement a été associée à la maladie, les chercheurs trouvés.

Plutôt qu'ordonnançant la région entière dans toutes les familles, les chercheurs se sont tournés vers la génomique comparative pour orienter la recherche. Le vert d'Éric de collègue, le Ph.D., et d'autres aux instituts de la santé nationaux ont déterminé les séquences génétiques d'une grande région entourant l'équivalent RET dans 12 vertébrés non-humains, y compris le chimpanzé, la vache, la souris, le crabot, le poulet et le blowfish, pour la comparaison à la séquence humaine (déterminée par le projet génome humain).

« Nous avons trouvé 84 endroits dans la région qui ont été hautement économisés, presque demi dont étaient les endroits de protéine-codage du gène de ROUIR et de deux autres gènes, » dit Emison. « Ce nous a laissés avec 47 endroits qui n'ont pas transporté des directives pour les protéines, mais qui étaient susceptibles pour être les deux biologiquement importants et impliqués dans la maladie. »

En superposant les régions maladie-jointes et les extraits génétiques plus petits et fortement économisés, les chercheurs ont découvert cinq endroits courts dans la combinaison ROUISSENT le gène sur lequel à l'orientation. L'ordonnancement de ces cinq endroits dans les patients a indiqué le coupable -- une séquence génétique qui était identique dans tous les mammifères a étudié et dans toutes les personnes inchangées. Dans ceux avec Hirschsprung, cependant, la séquence a contenu une modification unique.

Dans des études de laboratoire, Andrew McCallion, Ph.D., un professeur adjoint dans l'institut de Hopkins du médicament génétique, et l'étudiant de troisième cycle Elizabeth Grice ont déterminé que cette région RET améliore normalement l'activité de gène. La mutation diminuée qui effectuent.

« Pas chacun qui a la mutation a la maladie, mais notre analyse prouve que la mutation contribue clairement au risque de la maladie, » dit Emison. « Intéressant, la fréquence de la mutation dans différents miroirs de populations mondiales qui de la maladie. »

La fréquence de la mutation, s'échelonnant presque d'absent en Afrique à 50 pour cent en Asie, est beaucoup plus élevée que l'incidence de la maladie, qui affecte approximativement 1 dans 5.000 naissances, en moyenne. La mutation est presque deux fois aussi courante dans les Asiatiques que dans les Européens, et une étude pendant les années 1980 a prouvé que les Américains asiatiques en Californie étaient deux fois aussi pour avoir un enfant avec la maladie de Hirschsprung que des mères d'origine européenne. La distribution de la mutation reflète également l'incidence plus grande de la maladie dans les garçons, les chercheurs enregistrent.