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Mutazione genetica comune che aumenta il rischio di eredità della malattia di Hirschsprung

I cacciatori del gene a Johns Hopkins hanno scoperto una mutazione genetica comune che aumenta il rischio di eredità del difetto di nascita particolare non dall'itinerario usuale di interruzione delle istruzioni difabbricazione del gene, ma alterando una regione regolatrice del gene. Sebbene la circostanza, chiamata malattia di Hirschsprung, sia rara, i sui mimi complessi della genetica che delle malattie più comuni, quali diabete e la malattia di cuore.

“È una mutazione divertente in un posto divertente,„ dice la guida Aravinda Chakravarti, il Ph.D., Direttore di studio dell'istituto di McKusick-Nathans di medicina genetica. “Ma penso che la maggior parte delle mutazioni trovate nelle malattie importanti stia andando essere mutazioni divertenti nei posti divertenti.„

Lontano da essere un problema, l'individuazione è buone notizie, suggerisce. “Le mutazioni nella sequenza di proteina-codifica non possono realmente essere fisse, ma quelle fuori delle regioni di proteina-codifica -- forse possiamo perdere tempo con loro, forse sono “musicali. “La proteina dovrebbe essere fine se possiamo convincere appena le celle a fare il giusto importo,„ lui dice.

“La nostra individuazione realmente sottolinea il fatto che la salubrità e la malattia possono essere influenzate da tutte le regioni di gene,„ lui continua. “Per le malattie gradisca il diabete e la malattia di cuore, appena per quanto riguarda la malattia di Hirschsprung, fattori ereditati multiplo contribuisce alla malattia e questi fattori non stanno andando appena essere nelle regioni di proteina-codifica.„

La scoperta dei ricercatori, descritta nell'emissione del 14 aprile della natura, aggiunge a prova crescente che i problemi con la quantità di proteina fatta dalle istruzioni di un gene sono probabili essere altrettanto importanti quanto - e forse più importante di -- cambiamenti nelle proteine stessi, dicono.

“Ma trovare le mutazioni importanti fuori delle sequenze di proteina-codifica è una sfida a causa della quantità di materiale genetico da ordinare da parte a parte,„ collega postdottorale Eileen Emison, il Ph.D., il primo autore delle note dello studio. “Soltanto 1,5 per cento delle approssimativamente 3 miliardo particelle elementari in nostro materiale genetico portano le istruzioni per le proteine.„

Fortunatamente, circa due volte quello molto ha stato le prove di tempo e di evoluzione e rimane lo stesso, o molto simile, fra le varie specie, indicanti l'importanza biologica delle regioni. Confrontando le sequenze genetiche degli esseri umani e di altre specie per trovare queste regioni e poi combinando quei risultati con gli studi genetici tradizionali sulla malattia in famiglie, la caccia per le mutazioni in relazione con la malattia nelle cosiddette sequenze di non codifica può riuscire, i ricercatori mostra.

Infatti, i ricercatori hanno usato questo approccio combinato per scoprire la mutazione rischio-aumentante nel gene di RET in persone con la malattia di Hirschsprung. In questo difetto di nascita, gli effetti delle mutazioni genetiche multiple -- molto sconosciuto tranquillo -- combini per impedire lo sviluppo adeguato dei nervi che gestiscono la funzione intestinale. Soltanto 30 per cento delle casse di Hirschsprung sono stati legati ad una mutazione proteina-cambiante specifica, anche se le regioni della proteina-codifica di otto geni già sono conosciute per partecipare alla malattia.

La nuova mutazione diconferma conferma il sospetto di lunga data di Chakravarti che alcuni degli sconosciuti di Hirschsprung potrebbero essere dovuto le mutazioni nelle regioni di non codifica, che non sono incluse solitamente nella caccia per le mutazioni in relazione con la malattia. Regioni della non codifica di un gene -- a cui non devono essere adiacente o persino vicino alle sequenze della proteina-codifica di un gene -- contenga l'su opzione del gene (il promotore), aree che ritocco se, quando e come il gene è usato per fare le proteine (rinforzatori o soppressori) ed altre estensioni che ancora sembrano appena essere riporto. La nuova mutazione è in un gene chiamato RET, di cui la sequenza di proteina-codifica già era stata legata alla malattia.

Per cercare per le mutazioni in relazione con Hirschsprung nelle regioni in gran parte sconosciute di non codifica, Chakravarti e suo team in primo luogo hanno determinato le identità di 28 particelle elementari genetiche specifiche, o degli indicatori, in una grande regione che circonda il gene di RET in campioni da 126 persone con la malattia di Hirschsprung ed i loro genitori. (Il lavoro più in anticipo aveva legato la malattia in queste famiglie ad una grande regione che include il RET, ma nessuna mutazione proteina-cambiante era stata trovata in persone commoventi.)

Le identità dei marcatori genetici fungono da una specie di impronta che i ricercatori possono tenere la carreggiata. L'analisi computerizzata ha identificato tre grandi regioni di DNA, uno compreso il gene di RET, che sono state passate più spesso dai genitori ai bambini commoventi (ma ai bambini non inalterati) di si prevederebbe per caso da solo. Un'impronta particolare dell'otto-indicatore intorno al RET è stata associata il più strettamente con la malattia, i ricercatori trovati.

Piuttosto che ordinando l'intera regione in tutte le famiglie, i ricercatori si sono girati verso genomica comparativa per mettere a fuoco la ricerca. Il collega Eric Green, il Ph.D. ed altri agli istituti della sanità nazionali hanno determinato le sequenze genetiche di grande regione che circonda l'equivalente del RET in 12 vertebrati non umani, compreso lo scimpanzè, la mucca, il mouse, il cane, il pollo ed il blowfish, per il confronto alla sequenza umana (determinata dal progetto Genoma Umano).

“Abbiamo trovato 84 aree all'interno della regione che altamente sono state conservate, quasi la metà di cui era aree di proteina-codifica del gene di RET ed altri di due geni,„ diciamo Emison. “Quel ci ha lasciati con 47 aree che non hanno portato le istruzioni per le proteine, ma che erano probabili essere entrambe biologicamente importanti ed implicate nella malattia.„

Sovrapponendo le regioni malattia-collegate ed i più piccoli, frammenti genetici altamente conservati, i ricercatori hanno scoperto cinque brevi aree all'interno del gene globale di RET su cui al fuoco. L'ordinamento delle queste cinque aree in pazienti ha rivelato il colpevole -- una sequenza genetica che era identica in tutti i mammiferi ha studiato ed in tutte le persone inalterate. In quelli con Hirschsprung, tuttavia, la sequenza ha contenuto un singolo cambiamento.

Nelle ricerche di laboratorio, Andrew McCallion, il Ph.D., un assistente universitario nell'istituto di Hopkins di medicina genetica ed il dottorando Elizabeth Grice hanno determinato che questa regione di RET migliora normalmente l'attività del gene. La mutazione diminuita che effetto.

“Non ognuno che abbia la mutazione ha la malattia, ma nostra analisi indica che la mutazione contribuisce chiaramente al rischio di malattia,„ dice Emison. “Interessante, la frequenza della mutazione in specchi differenti delle popolazioni mondiali che della malattia.„

La frequenza della mutazione, variante da quasi assente in Africa a 50 per cento in Asia, è in media molto superiore all'incidenza della malattia, che pregiudica approssimativamente 1 in 5.000 nascite. La mutazione è quasi due volte comune in asiatici quanto in europei e uno studio negli anni 80 ha indicato che gli Americani asiatici nella California erano due volte probabili avere un bambino con la malattia di Hirschsprung che le madri di origine europea. La distribuzione della mutazione egualmente rispecchia la maggior incidenza della malattia in ragazzi, i ricercatori riferiscono.