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Mutação genética comum que aumenta o risco de herdar a doença de Hirschsprung

Os caçadores do gene em Johns Hopkins descobriram uma mutação genética comum que aumentasse o risco de herdar um defeito congénito particular não pela rota usual de interromper as instruções defactura do gene, mas alterando uma região reguladora do gene. Embora a circunstância, chamada doença de Hirschsprung, seja rara, suas indicações complexas da genética que de doenças mais comuns, tais como o diabetes e a doença cardíaca.

“É uma mutação engraçada em um lugar engraçado,” diz o líder Aravinda Chakravarti do estudo, Ph.D., director do instituto de McKusick-Nathans da medicina genética. “Mas eu penso que a maioria das mutações encontradas em doenças principais está indo ser mutações engraçadas em lugares engraçados.”

Longe de ser um problema, encontrar é boa notícia, sugere. As “mutações na seqüência da proteína-codificação não podem realmente ser fixas, mas aquelas fora das regiões da proteína-codificação -- talvez nós podemos tocar violino com elas, talvez são “ajustáveis. “A proteína deve ser fina se nós podemos apenas conseguir as pilhas fazer a quantidade direita,” ele diz.

“Nosso encontrar realmente relevos o facto de que a saúde e a doença podem ser afectadas por todas as regiões de um gene,” continua. “Para doenças goste do diabetes e a doença cardíaca, apenas quanto para à doença de Hirschsprung, factores herdados múltiplo contribui à doença, e estes factores apenas não estão indo estar em regiões da proteína-codificação.”

A descoberta dos pesquisadores, descrita na introdução do 14 de abril da natureza, adiciona à evidência crescente que os problemas com a quantidade de proteína feita das instruções de um gene são prováveis ser apenas tão importantes quanto - e talvez mais importante do que -- as mudanças nas proteínas elas mesmas, dizem.

“Mas encontrar mutações importantes fora das seqüências da proteína-codificação é um desafio devido à quantidade de material genético a classificar completamente,” companheiro pos-doctoral Eileen Emison das notas, Ph.D., primeiro autor do estudo. “Somente 1,5 por cento dos aproximadamente 3 bilhão blocos de apartamentos em nosso material genético levam instruções para proteínas.”

Felizmente, sobre duas vezes isso muito estêve os testes do tempo e da evolução e permanece o mesmo, ou muito similar, entre a vária espécie, indicando a importância biológica das regiões. Comparando as seqüências genéticas dos seres humanos e das outras espécies para encontrar estas regiões, e então combinando aqueles resultados com os estudos genéticos tradicionais da doença nas famílias, a caça para mutações doença-relacionadas em seqüências assim chamadas da não-codificação pode ser bem sucedida, os pesquisadores mostra.

De facto, os pesquisadores usaram esta aproximação combinada para descobrir a mutação risco-crescente no gene do RET nos indivíduos com doença de Hirschsprung. Neste defeito congénito, os efeitos de mutações genéticas múltiplas -- muito desconhecido imóvel -- combine para impedir a revelação apropriada dos nervos que controlam a função intestinal. Somente 30 por cento de caixas de Hirschsprung foram amarrados a uma mutação proteína-em mudança específica, mesmo que as regiões da proteína-codificação de oito genes fossem sabidas já para ser envolvidas na doença.

A mutação deconfirmação nova confirma a suspeita duradouro de Chakravarti que alguns dos desconhecidos de Hirschsprung puderam ser devido às mutações nas regiões da não-codificação, que não são incluídas geralmente na caça para mutações doença-relacionadas. Regiões da não-codificação de um gene -- qual não têm que estar junto ou mesmo perto das seqüências da proteína-codificação de um gene -- contenha o em-interruptor do gene (promotor), as áreas que emenda se, quando e como o gene é usado para fazer as proteínas (realçadores ou supressores) e as outras extensões que ainda apenas parecem ser enchimento. A mutação nova está em um gene chamado o RET, cuja a seqüência da proteína-codificação tinha sido amarrada já à doença.

Para caçar para mutações Hirschsprung-relacionadas nas regiões pela maior parte desconhecidas da não-codificação, Chakravarti e seu team determinaram primeiramente as identidades de 28 blocos de apartamentos genéticos específicos, ou de marcadores, em uma grande região que cerca o gene do RET nas amostras de 126 povos com doença de Hirschsprung e de seus pais. (Um trabalho mais adiantado tinha amarrado a doença nestas famílias a uma grande região que incluísse o RET, mas nenhuma mutação proteína-em mudança tinha sido encontrada em indivíduos afetados.)

As identidades dos sinais genéticos actuam como meio uma assinatura que os pesquisadores podem seguir. A análise de computador identificou três grandes regiões de ADN, um que inclui o gene do RET, que foram passadas dos pais às crianças afetadas (mas às crianças nao não afectadas) mais frequentemente de se esperaria por acaso apenas. Uma assinatura particular do oito-marcador em torno do RET foi associada o mais firmemente com a doença, pesquisadores encontrados.

Um pouco do que arranjando em seqüência a região inteira em todas as famílias, os pesquisadores giraram para a genómica comparativa para focalizar a busca. O verde de Eric do colega, o Ph.D., e outro nos institutos de saúde nacionais determinaram as seqüências genéticas de uma grande região que cerca o equivalente do RET em 12 animais vertebrados nonhuman, incluindo o chimpanzé, a vaca, o rato, o cão, a galinha e o blowfish, para a comparação à seqüência humana (determinada pelo projecto de genoma humano).

“Nós encontramos 84 áreas dentro da região que foram conservadas altamente, quase meia de que eram as áreas da proteína-codificação do gene do RET e outros de dois genes,” dizemos Emison. “Esse deixou-nos com as 47 áreas que não levaram instruções para as proteínas, mas que eram prováveis ser ambas biològica importantes e involvidas na doença.”

Sobrepor as regiões doença-ligadas e as pequenas notícias genéticas menores, altamente conservadas, os pesquisadores descobriram cinco áreas curtos dentro do gene total do RET em que ao foco. Arranjar em seqüência estas cinco áreas nos pacientes revelou o culpado -- uma seqüência genética que fosse idêntica em todos os mamíferos estudou e em todos os indivíduos não afectados. Naqueles com Hirschsprung, contudo, a seqüência conteve uma única mudança.

Em estudos de laboratório, Andrew McCallion, o Ph.D., um professor adjunto no instituto de Hopkins da medicina genética, e o aluno diplomado Elizabeth Grice determinaram que esta região de RET aumenta normalmente a actividade de gene. A mutação diminuída que efeito.

“Não todos que tem a mutação tem a doença, mas nossa análise mostra que a mutação contribui claramente ao risco de doença,” diz Emison. “Interessante, a freqüência da mutação nos espelhos diferentes das populações de mundo que da doença.”

A freqüência da mutação, variando de quase ausente em África a 50 por cento em Ásia, é muito mais alta do que a incidência da doença, que afecta aproximadamente 1 em 5.000 nascimentos, em média. A mutação é quase duas vezes tão comum nos asiáticos quanto nos europeus, e um estudo nos anos 80 mostrou que os americanos asiáticos em Califórnia eram duas vezes tão prováveis ter uma criança com doença de Hirschsprung do que matrizes da descida européia. A distribuição da mutação igualmente espelha a incidência maior da doença nos meninos, os pesquisadores relatam.