Advertencia: Esta página es una traducción de esta página originalmente en inglés. Tenga en cuenta ya que las traducciones son generadas por máquinas, no que todos traducción será perfecto. Este sitio Web y sus páginas están destinadas a leerse en inglés. Cualquier traducción de este sitio Web y su páginas Web puede ser imprecisa e inexacta en su totalidad o en parte. Esta traducción se proporciona como una conveniencia.

Mutación genética común que aumenta el riesgo de heredar la enfermedad de Hirschsprung

Los cazadores del gen en Johns Hopkins han descubierto una mutación genética común que aumenta el riesgo de heredar un defecto de nacimiento determinado no en la ruta usual de romper las instrucciones de proteína-fabricación del gen, pero alterando una región reguladora del gen. Aunque la condición, llamada enfermedad de Hirschsprung, sea rara, sus imitadores complejos de la genética que de enfermedades mas comunes, tales como diabetes y enfermedad cardíaca.

“Es una mutación divertida en un lugar divertido,” dice al líder Aravinda Chakravarti, Ph.D., director del estudio del instituto de McKusick-Nathans del remedio genético. “Solamente pienso que la mayoría de mutaciones encontradas en enfermedades importantes va a ser mutaciones divertidas en lugares divertidos.”

Lejos de ser un problema, el encontrar es buenas noticias, él sugiere. Las “mutaciones en la serie de la proteína-codificación no pueden realmente ser fijas, sino ésas fuera de las regiones de la proteína-codificación -- quizás podemos tocar el violín con ellas, quizás son “armoniosas. “La proteína debe ser fina si podemos apenas conseguir las células para hacer la cantidad correcta,” él dice.

El “nuestro encontrar subraya realmente el hecho de que la salud y la enfermedad se pueden afectar por todas las regiones de un gen,” él continúa. “Para las enfermedades tenga gusto de la diabetes y la enfermedad cardíaca, apenas en cuanto a la enfermedad de Hirschsprung, los factores heredados múltiplo contribuye a la enfermedad, y estos factores apenas no van a estar en regiones de la proteína-codificación.”

El descubrimiento de los investigadores, descrito en la aplicación del 14 de abril la naturaleza, agrega a las pruebas cada vez mayor que los problemas con la cantidad de proteína hecha de las instrucciones de un gen son probables ser apenas tan importantes como - y quizás más importante que -- los cambios en las proteínas ellos mismos, dicen.

“Pero encontrar mutaciones importantes fuera de series de la proteína-codificación es un reto debido a la cantidad de material genético a clasificación a través,” becario postdoctoral Eileen Emison, Ph.D., el primer autor de las notas del estudio. El “solamente 1,5 por ciento de los áspero 3 mil millones bloques huecos en nuestro material genético lleva las instrucciones para las proteínas.”

Afortunadamente, sobre eso mucho ha puesto de pie dos veces las pruebas del tiempo y de la evolución y sigue siendo el lo mismo, o muy similar, entre la diversa especie, indicando la importancia biológica de las regiones. Comparando las series genéticas de seres humanos y de otras especies para encontrar estas regiones, y después combinando esos resultados con estudios genéticos tradicionales de la enfermedad en familias, la caza para las mutaciones enfermedad-relacionadas en supuestas series de la no-codificación puede ser acertada, los investigadores muestra.

De hecho, los investigadores utilizaron esta aproximación combinada para descubrir la mutación riesgo-cada vez mayor en el gen del RET en individuos con la enfermedad de Hirschsprung. En este defecto de nacimiento, los efectos de mutaciones genéticas múltiples -- mucho desconocido inmóvil -- combine para prevenir el revelado apropiado de los nervios que controlan la función intestinal. El solamente 30 por ciento de las cajas de Hirschsprung se ha atado a una mutación proteína-cambiante específica, aunque las regiones de la proteína-codificación de ocho genes se saben ya para ser implicadas en la enfermedad.

La nueva mutación riesgo-que confirma confirma la sospecha mantenida desde hace mucho tiempo de Chakravarti que algunos de los desconocido de Hirschsprung pudieron ser debido a las mutaciones en las regiones de la no-codificación, que no se incluyen generalmente en la caza para las mutaciones enfermedad-relacionadas. Regiones de la no-codificación de un gen -- adyacente cuál no tienen que estar o aún cerca de las series de la proteína-codificación de un gen -- contenga el en-interruptor del gen (el promotor), las áreas que pellizcan si, cuando y cómo el gen se utiliza para hacer las proteínas (los reforzadores o los supresores) y otras extensiones que todavía apenas parecen ser rellenador. La nueva mutación está en un gen llamado el RET, cuya serie de la proteína-codificación había sido atada ya a la enfermedad.

Para cazar para las mutaciones Hirschsprung-relacionadas en las regiones en gran parte desconocidas de la no-codificación, Chakravarti y el suyo team primero determinaron las identidades de 28 bloques huecos genéticos específicos, o los marcadores, en una región grande que rodea el gen del RET en muestras a partir de 126 personas con la enfermedad de Hirschsprung y de sus padres. (El trabajo anterior había atado la enfermedad en estas familias a una región grande que incluye el RET, pero no se había encontrado ningunas mutaciones proteína-cambiantes en individuos afectados.)

Las identidades de los marcadores genéticos actúan como una clase de firma que los investigadores pueden rastrear. El análisis computarizado determinó tres regiones grandes de la DNA, una incluyendo el gen del RET, que fueron pasadas de padres a los niños afectados (pero a los niños no inafectados) más a menudo de uno preveería por casualidad solamente. Una firma determinada del ocho-marcador alrededor del RET fue asociada lo más apretado posible a la enfermedad, los investigadores encontrados.

Bastante que ordenando la región entera en todas las familias, los investigadores giraron a la genómica comparativa para enfocar la búsqueda. El verde de Eric del colega, el Ph.D., y otros en los institutos de la salud nacionales determinaron las series genéticas de una región grande que rodeaba el equivalente del RET en 12 vertebrados no humanos, incluyendo el chimpancé, la vaca, el ratón, el perro, el pollo y el blowfish, para la comparación a la serie humana (determinada por el proyecto del genoma humano).

“Encontramos 84 áreas dentro de la región que fueron conservadas altamente, casi media cuyo eran las áreas de la proteína-codificación del gen del RET y de dos otros genes,” decimos Emison. “Ese nos dejó con 47 áreas que no llevaron las instrucciones para las proteínas, pero que ser eran probables ambas biológico importantes e implicadas en la enfermedad.”

Recubriendo las regiones enfermedad-conectadas y los recortes genéticos más pequeños, altamente conservados, los investigadores destaparon cinco áreas cortas dentro del gen total del RET en el cual al foco. La secuencia de estas cinco áreas en pacientes reveló al culpable -- una serie genética que era idéntica en todos los mamíferos estudió y en todos los individuos inafectados. En ésos con Hirschsprung, sin embargo, la serie contuvo un único cambio.

En estudios de laboratorio, Andrew McCallion, el Ph.D., un profesor adjunto en el instituto de Hopkins del remedio genético, y el estudiante de tercer ciclo Elizabeth Grice determinaron que esta región de RET aumenta normalmente la actividad de gen. La mutación disminuida que efecto.

“No todo el mundo que tiene la mutación tiene la enfermedad, pero nuestro análisis muestra que la mutación contribuye sin obstrucción al riesgo de enfermedad,” dice Emison. “Interesante, la frecuencia de la mutación en diversos espejos de las poblaciones de mundo que de la enfermedad.”

La frecuencia de la mutación, colocando de casi ausente en África al 50 por ciento en Asia, es mucho más alta que la incidencia de la enfermedad, que afecta a áspero 1 en 5.000 nacimientos, por término medio. La mutación es casi dos veces tan común en asiáticos como en europeos, y un estudio en los años 80 mostró que los americanos asiáticos en California eran dos veces tan probables tener un niño con la enfermedad de Hirschsprung que moldes-madre de ascendencia europea. La distribución de la mutación también refleja la mayor incidencia de la enfermedad en muchachos, los investigadores denuncian.