Il reticolo di espressione genica predice la farmacoresistenza multipla, errore del trattamento nella leucemia pediatrica

La scoperta di un reticolo specifico della resistenza della multiplo-droga collegata espressione genica delle celle leucemiche sta fornendo a ricercatori le informazioni cruciali in perché le terapie standard non riescono a fare maturare alcuni bambini con la leucemia linfoblastica acuta (ALL). Questa individuazione, dai ricercatori all'ospedale della ricerca dei bambini della st Jude, potrebbe piombo allo sviluppo delle droghe che avrebbero sormontato quella resistenza.

Questa nuova individuazione contribuisce a spiegare perché circa 20 per cento dei bambini con TUTTI, il modulo più comune del cancro di infanzia, non sono essiccati con la stessa terapia farmacologica che fa maturare i 80 per cento rimanenti dei bambini con questa malattia. Un rapporto sullo studio che ha redatto questi nuove informazioni compare nell'emissione di aprile della cellula tumorale.

La farmacoresistenza è una causa importante dell'errore del trattamento ed i meccanismi biochimici responsabili della resistenza di de novo sono in gran parte sconosciuti. La resistenza di De novo significa che la resistenza “è sviluppata„ nelle celle leucemiche attraverso un reticolo particolare di espressione genica, piuttosto di quanto acquistato con la mutazione genetica durante il trattamento. La resistenza crociata alle droghe multiple suggerisce una prognosi difficile e probabilmente comprende i meccanismi biochimici che sono differenti da quelli la resistenza collegata della unico droga.

I ricercatori hanno cercato di identificare il reticolo specifico di espressione genica in TUTTE LE celle che è collegata a resistenza crociata di de novo a quattro agenti antileukemic ampiamente usati e di determinare come quei geni hanno pregiudicato il risultato del trattamento.

“L'identificazione di un reticolo genetico particolare di espressione si è collegata a resistenza crociata ci intraprende un'azione significativa in avanti nella comprensione perché il trattamento non riesce a fare maturare i bambini sicuri che inizialmente hanno assomigliato ai buoni candidati per la chemioterapia standard,„ ha detto Direttore di William E. Evans, di Pharm.D., della st Jude ed il membro delle scienze farmaceutiche della st Jude. “I risultati egualmente ci forniscono le informazioni cruciali nell'errore del trattamento che potrebbe aiutarci a progettare i trattamenti più efficaci per i bambini il nostro venire a mancare corrente di strategie del trattamento per fare maturare.„

Evans è autore senior del rapporto della cellula tumorale.

TUTTE LE celle utilizzate nello studio sono state isolate dal midollo osseo o dal sangue dei pazienti con la malattia recentemente diagnosticata che stavano curandi alla st Jude, il gruppo olandese dell'oncologia di infanzia all'ospedale pediatrico di Sophia nei Paesi Bassi o il gruppo di studio cooperativo tedesco per la leucemia linfoblastica acuta di infanzia all'ospedale universitario dei bambini a Amburgo, Germania.

Facendo uso delle tecniche di pharmacogenomics per valutare i livelli di espressione genica in TUTTE LE celle, i ricercatori hanno identificato 45 geni collegati molto attentamente con la capacità delle cellule leucemiche di resistere al trattamento almeno da due delle droghe antileukemic più ampiamente usate. Le droghe provate erano prednisolone, vincristina, asparaginase e daunorubicin. Il gruppo egualmente ha identificato 139 geni che sono collegati molto attentamente ad un tipo precedentemente sconosciuto ed inatteso di farmacoresistenza in cui le celle leucemiche sono resistenti al asparaginase (ASP) ma sensibili a vincristina (videoregistratore). Questo tipo “divergente„ di resistenza (resistenza ad una droga e di sensibilità ad un altro) è stato associato con una risposta difficile in bambini che hanno avuti questo reticolo di espressione genica.

i pazienti Inter-resistenti hanno avuti risultati significativamente peggiori come gruppo. Fra i pazienti di cui TUTTE LE celle erano inter-resistenti, solo 53 per cento hanno avuti un quinquennale, la sopravvivenza senza ricaduta ha confrontato a 91 per cento di quelle di cui TUTTE LE celle erano inter sensibili a tutte le droghe.

Fra i pazienti di cui TUTTE LE celle erano ASP sensibili più Videoregistratore-resistente, il tasso di sopravvivenza quinquennale e senza ricaduta era 93 per cento, confrontati a 56 per cento fra i pazienti di cui TUTTE LE celle erano videoregistratore sensibile ed ASP resistente. I geni si sono collegati alla resistenza divergente hanno incluso molti che fossero compresi con la funzione dei ribosomi, le fabbriche difabbricazione delle cellule.

“Questa resistenza divergente precedentemente non è stata descritta da altri ricercatori,„ ha detto Meyling H. Cheok, il Ph.D., uno dei colleghi postdottorali che hanno fatto gran parte del lavoro su questo progetto. “Il fatto che è associato con i geni ha compreso con sintesi delle proteine ci dà una bugna importante alla base di questo tipo di farmacoresistenza.„

Altri autori del documento sono boero della tana di Sanne Lugthart (chi contribuita ugualmente con Meyling Cheok sul lavoro), di Monique L., Amy Holleman e Rob Pieters (ospedale pediatrico di Sophia, Paesi Bassi); Wenjian Yang, Cheng Cheng, Ching-Hon Pui e Maria V. Relling (st Jude); e Gritta E. Janka-Schaub (l'ospedale universitario dei bambini, Germania).

Questo lavoro è stato supportato in parte dalle fondamenta dell'ospedale pediatrico di Sophia e dalle fondamenta olandesi del Cancro, dalle fondamenta pediatriche dell'oncologia, dalle fondamenta di Nijbakker-Morra e dal Renee Vogel Stipendium (Paesi Bassi); gli istituti nazionali di salubrità, di un supporto Grant del centro del Cancro, dell'associazione del cancro americana e cattedra clinica di ricerca di FM Kirby e ALSAC.