Le gène muté entraîne la cardiopathie sérieuse dans les nouveaux-nés

L'organisme de recherche de professeur Manfred Kilimann au service de la cellule et de la biologie moléculaire a élucidé l'origine génétique d'une cardiopathie sévère dans les enfants nouveau-nés. Ce résultat sera publié dans le numéro de juin du tourillon américain de la génétique humaine cette semaine.

Les myocardiopathies sont les maladies du tissu de muscle cardiaque et mènent souvent à l'insuffisance cardiaque. La plupart d'entre elles est congénitale et peut être provoquée par des anomalies du gène (mutations) affectant les protéines variées a eu besoin pour la contraction ou l'approvisionnement énergétique en coeur. Le sujet de la recherche de professeur Kilimann était un rare mais en particulier forme maligne de myocardiopathie : glycogenosis nonlysosomal congénital fatal de coeur (FCNHG). Les enfants avec cette maladie ont un coeur spectaculaire agrandi (5 fois le grammage normal) et l'arythmie, et meurent de l'insuffisance cardiaque et des complications respiratoires à quelques semaines d'âge.

La « première recherche biochimique avait attribué cette maladie à une défectuosité dans une enzyme de métabolisme énergétique, kinase de phosphorylase (Phk), mais quand nous avons analysé les gènes de Phk, nous les avons trouvés pour être normaux. L'explication moléculaire plus tôt de FCNHG était apparemment par erreur. Nous avons finalement eu l'idée d'examiner dans un autre gène, de la protéine kinase Ampère-activée (PRKAG2), qui est également impliquée dans le métabolisme énergétique et a été connue pour entraîner une myocardiopathie relative mais beaucoup plus douce qui se développe dans des patients de jeune ou de jeune adulte. En effet, dans plusieurs patients de différents pays nous avons trouvé exact la même mutation. En collaboration avec un laboratoire britannique, la protéine de mutant a été produite dans l'éprouvette, et avérée pour être modifiée beaucoup plus sévèrement dans ses propriétés moléculaires que les protéines de mutant des patients adultes ont décrit précédemment », dit Manfred Kilimann.

Ces découvertes n'ont des conséquences thérapeutiques pas immédiates dans cette maladie sévère, pour laquelle il n'y a aucun remède connu autre qu'une transplantation cardiaque. Cependant, elles rendent le diagnostic, le pronostic et le conseil génétique beaucoup plus fiables. Une conclusion importante de ces études est que la mutation de FCNHG surgit toujours neuf. Les parents d'un enfant avec cette mutation peuvent pour cette raison être donnés le conseil de rassurer que le risque de avoir un autre enfant affecté est très inférieur. D'ailleurs, les résultats ont des implications bien au-delà de FCNHG. la protéine kinase Ampère-activée est également impliquée dans l'infarctus cardiaque et le diabète de type 2, et est pour cette raison un objectif potentiel important de médicament dans ces maladies répandues. Comprenant sa structure moléculaire et fonctionnant, à laquelle ces études ont contribué, est prévu faciliter le développement de médicament.

« Résoudre l'énigme de FCNHG a exigé beaucoup d'effort et de détermination. Nous avons travaillé à lui pendant 12 années, analysant 11 gènes, en collaboration avec des associés en à l'Allemagne, à la Grande-Bretagne et aux Etats-Unis. Après avoir fissuré finalement le problème est une expérience très rewarding pour moi, étant un scientifique et un médecin ».