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Gli scienziati sviluppano un modo bloccare i segnali responsabili di dolore neuropatico

Ricordi che come ha ritenuto l'ultima volta avete bruciato la vostra barretta su una stufa calda? Immagini che cosa è come di avere che dolore bruciante nelle vostri mani o piedi continuamente e sappia che c'è virtualmente niente possiate fare a questo proposito.

Ha chiamato il dolore neuropatico ed è una complicazione comune di molte malattie e condizioni mediche, particolarmente il diabete. Le droghe hanno scarso effetto su questo tipo di dolore, che è causato da danneggiamento dei neuroni sensoriali che trasmettono i segnali di dolore, della temperatura e di tocco a e dal cervello.

Ora, gli scienziati al sistema sanitario di VA Ann Arbor e la facoltà di medicina dell'università del Michigan hanno sviluppato un modo bloccare i segnali responsabili di dolore neuropatico. Il segreto al loro successo è basato su un virus chiamato herpes simplex o HSV - lo stesso virus che causa le febbri ed il herpes genitale. Gli scienziati usano un modulo reso non valido del virus, chiamato un vettore, per consegnare i geni al nucleo delle celle neurali.

Uno studio pubblicato oggi del giugno 2005 degli annali della neurologia descrive come i ratti del laboratorio con danno del nervo hanno mostrato molto meno comportamento in relazione con il dolore dopo la ricezione delle iniezioni al del vettore basato HSV, che ha contenuto un gene chiamato GAD, o la decarbossilasi dell'acido glutammico. L'effetto antidolorifico del trattamento hanno durato fino a sei settimane e perfino il più lungo in ratti che hanno ricevuto le iniezioni supplementari.

Lo studio è il primo per dimostrare il riuscito uso della tecnologia di trasferimento del gene, facendo uso di un vettore virale di herpes, trattare il dolore neuropatico periferico in animali. Sulla base del loro successo negli studi relativi con gli animali della ricerca, gli scienziati sperano di intraprendere i primi studi clinici in pazienti umani presto.

“Usiamo il vettore per fornire la consegna mirata a del gene al sistema nervoso,„ dice David J. Fink, M.D., il Robert W. Brear professore della neurologia nel neurologo della facoltà di medicina e del personale di U-M al sistema sanitario di VA Ann Arbor, che co-ha diretto lo studio della ricerca. “In questo caso, non stiamo provando a correggere un difetto genetico. Il nostro scopo è semplicemente di consegnare un gene alle cellule nervose sensoriali, in modo dal suo prodotto può essere usato alla trasmissione di blocco dei segnali di dolore dai nervi nocivi al cervello.„

Dopo l'eliminazione dei geni che permettono affinchè il virus Herpes simplex infettino un host umano, gli scienziati di VA/U-M lo usano come portafili per consegnare GAD al nucleo delle cellule nervose nel ganglio di root dorsale vicino alla spina dorsale. Negli studi precedenti, i ricercatori hanno confermato che il vettore rimane nel ganglio di root dorsale, ma un enzima espresso dal gene di GAD si muove verso i terminali del nervo nel midollo spinale in cui avvia la produzione di un neurotrasmettitore potente chiamato GABA.

“GABA è il neurotrasmettitore inibitorio principale nel sistema nervoso,„ Fink dice. “È come un video del corridoio per il sistema nervoso; ammortizza giù la neurotrasmissione fra le celle per tenere le quiete di cose. Non potete avere ogni neurone che parlate con ogni altro neurone continuamente o avreste caos.„

Altri scienziati hanno indicato che l'attività in diminuzione di GABA nel midollo spinale contribuisce allo sviluppo di dolore neuropatico, secondo Fink.

I medici hanno droghe che bloccano la trasmissione neurale imitando gli atti degli agenti inibitori come GABA, ma è difficile da dare queste droghe nelle dosi adeguate, perché la stessa droga che il dolore dei blocchi egualmente interferisce con attività di cervello, lasciante la gente assonnata ed incapace di pensare chiaramente.

“Che cosa abbiamo bisogno di è un modo rilasciare GABA nel midollo spinale in cui può bloccare selettivamente i segnali ricevuti di dolore dai nervi periferici,„ dice Fink. “Se possiamo trasmissione di blocco del segnale alla prima sinapsi neurale, non raggiungerà mai il cervello e non riterrete il dolore.„

Quello è dove al il vettore basato a herpes entra. Sebbene gli scienziati possano usare molti generi di vettori per trasferire i geni nelle celle viventi, HSV ha una capacità naturale di viaggiare distanze lunghe lungo le fibre nervose per raggiungere il nucleo neurale delle cellule, che gli rende il vettore perfetto del gene per uso nel sistema nervoso.

“Quando iniettiamo i nostri portafili del gene di HSV sotto l'interfaccia di un ratto del laboratorio, il vettore è preso dai terminali del nervo sensoriale nell'interfaccia dell'animale e realizzato l'assone di nuovo ai corpi cellulari sensoriali dei gangli accanto al midollo spinale,„ dice Shuanglin Hao, M.D., Ph.D., un ricercatore della ricerca di U-M e primo autore dello studio.

“Poiché il vettore manca dei geni virali essenziali per la replica, rimane nel nucleo che esprime l'enzima di GAD, che avvia i terminali del nervo nel midollo spinale per rilasciare GABA,„ Fink aggiunge. “Finchè il gene di GAD rimane attivo, GABA continuerà a sommergere il midollo spinale ed a bloccare la trasmissione dei segnali di dolore al cervello.„

Negli esperimenti riferiti negli annali del documento della neurologia, gli scienziati di VA/U-M hanno legato fuori da una root di nervo nel nervo sciatico che piombo a sinistra una zampa posteriore di otto ratti nello studio. Uguagliando fuori dalla root di nervo rende il nervo sostanze della versione e degenerate che causano il dolore, secondo Fink. I secondi ratti di gruppo degli otto hanno ricevuto l'ambulatorio finto, senza danneggiamento del loro nervo sciatico. Un terzo gruppo servito da comandi normali.

“Quando studiamo il dolore nella gente, possiamo chiedere loro che se danneggia,„ dice Fink. “Ma non potete fare le domande di un ratto. Così studiamo il comportamento degli animali per discernere se stanno avvertendo il dolore facendo uso dei modelli standard usati per valutare il dolore in roditori.„

Uno degli effetti di dolore neuropatico è chiamato allodynia, in modo da significa che anche il tocco ordinario ritiene doloroso. Sia in ratti che nella gente, gli scienziati misurano il allodynia toccando l'interfaccia con una serie di filamenti o esponendo l'interfaccia alle piccole quantità di calore moderato. La gente con la neuropatia percepisce il tocco o il calore del filamento come sensazione dolorosa. I ratti con la neuropatia solleveranno la loro zampa se il filamento o il calore produce il dolore. I ratti senza dolore neuropatico nemmeno notano. Riflettendo se i ratti sollevano la loro zampa e quanto ci vuole affinchè loro agisca in tal modo, gli scienziati possono misurare il grado di dolore che l'animale sta ritenendo.

Una settimana dopo chirurgia, alcuni dei ratti hanno ricevuto le iniezioni del vettore di HSV con GAD, mentre i ratti di controllo non hanno ricevuto il vettore. I ratti dati il vettore del transgene hanno avuti risposte significativamente più basse della soglia di dolore alle prove di esposizione di tocco e del calore del filamento che i ratti che non hanno ricevuto il vettore.

“Abbiamo veduto un effetto disoppressione continuo e continuo che ha cominciato una settimana dopo che inoculazione con il vettore ed è durato sei settimane,„ dice il porticciolo Mata, M.D., il neurologo al sistema sanitario di VA Ann Arbor, professore del personale della neurologia nella facoltà di medicina di U-M ed in co-direttore del gruppo di ricerca. “Entro sette settimane dopo l'inoculazione, l'effetto di dolore-didascalia è scomparso, ma una seconda inoculazione nella stessa zampa ha ristabilito l'effetto.„

Nella ricerca precedente, Mata e Fink hanno usato il loro vettore di HSV per consegnare altri fattori neurotrophic e droghe di dolore-soppressione alle celle spinali del ganglio. Ma Fink dice che l'effetto del vettore d'espressione è sostanzialmente maggior per dolore neuropatico, perché aiuta corretto la riduzione di GABA del midollo spinale. Egualmente sottolinea l'indice di sicurezza eccellente del vettore di HSV, che non ha prodotto effetti secondari o complicazioni in molti studi sugli animali.

“Sono un neurologo clinico e vedo i pazienti con dolore neuropatico,„ Fink dice. “Questi pazienti soffrono immensamente ed i trattamenti disponibili a noi ora hanno efficacia limitata. Facendo uso del nostro vettore di herpes fornire la consegna mirata a del gene al sistema nervoso è un approccio novello che mostra la promessa tremenda per il trattamento di dolore neuropatico.„

Nella ricerca futura, gli scienziati pianificazione condurre la prova della sicurezza di prima fase I di un vettore relativo di HSV in pazienti con dolore causato da cancro terminale, che si è sparso per disossare.