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Os cientistas desenvolvem uma maneira de obstruir os sinais responsáveis para a dor neuropathic

Recorde que como sentiu a última vez você queimou seu dedo em um fogão quente? Imagine o que é como ter que dor ardente em seus mãos ou pés todo o tempo e saiba que não há virtualmente nada que você pode fazer sobre ele.

Chamou a dor neuropathic, e é uma complicação comum de muitos doenças e problemas médicos, especialmente diabetes. As drogas têm pouco efeito neste tipo de dor, que é causada por dano aos neurônios sensoriais que transmitem sinais da dor, da temperatura e do toque a e do cérebro.

Agora, os cientistas no sistema de saúde do VA Ann Arbor e a Faculdade de Medicina da Universidade do Michigan desenvolveram uma maneira de obstruir os sinais responsáveis para a dor neuropathic. O segredo a seu sucesso é baseado em um vírus chamado palavra simples de herpes ou HSV - o mesmo vírus que causa sores frios e a herpes genital. Os cientistas usam um formulário dos enfermos do vírus, chamado um vector, para entregar genes ao núcleo de pilhas neurais.

Um estudo publicado hoje no de junho de 2005 dos anais da neurologia descreve como os ratos do laboratório com dano do nervo mostraram muito menos comportamento dor-relacionado após ter recebido injecções do vector HSV-baseado, que conteve um gene chamado GAD, ou decarboxylase do ácido glutamic. O efeito da dor-matança do tratamento duraram até seis semanas, e o mesmo mais longo nos ratos que receberam injecções adicionais.

O estudo é o primeiro para demonstrar o uso bem sucedido da tecnologia de transferência do gene, usando um vector viral da herpes, para tratar a dor neuropathic periférica nos animais. Baseado em seu sucesso em estudos relacionados com animais da pesquisa, os cientistas esperam conduzir logo o primeiro estudo clínico em pacientes humanos.

“Nós usamos o vector para fornecer a entrega visada do gene ao sistema nervoso,” diz David J. Fink, M.D., Robert W. Brear professor da neurologia no neurologista da Faculdade de Medicina e do pessoal do U-M no sistema de saúde do VA Ann Arbor, que co-dirigiu o estudo da pesquisa. “Neste caso, nós não estamos tentando corrigir um defeito genético. Nosso objetivo é simplesmente entregar um gene às pilhas de nervo sensorial, assim que seu produto pode ser usado à transmissão de bloco de sinais da dor dos nervos danificados ao cérebro.”

Após ter removido os genes que tornam possível para que o vírus de palavra simples de herpes contamine um anfitrião humano, os cientistas de VA/U-M usam-no enquanto um portador para entregar o GAD ao núcleo de pilhas de nervo no gânglio de raiz dorsal perto da espinha. Em estudos precedentes, os pesquisadores confirmaram que o vector permanece no gânglio de raiz dorsal, mas uma enzima expressada pelo gene do GAD se move para os terminais do nervo na medula espinal onde provoca a produção de um neurotransmissor poderoso chamado GABA.

“GABA é o neurotransmissor inibitório principal no sistema nervoso,” Fink diz. “É como um monitor do salão para o sistema nervoso; umedece abaixo da neurotransmissão entre pilhas para manter coisas quietas. Você não pode ter cada neurônio que fala a cada outro neurônio todo o tempo ou você teria o caos.”

Outros cientistas mostraram que a actividade diminuída de GABA na medula espinal contribui à revelação da dor neuropathic, de acordo com Fink.

Os médicos têm as drogas que obstruem a transmissão neural imitando as acções de agentes inibitórios como GABA, mas é difícil dar estas drogas em doses adequadas, porque a mesma droga que obstrui dor igualmente interfere com a actividade de cérebro, deixando povos sonolentos e incapazes de pensar claramente.

“O que nós precisamos é uma maneira de liberar GABA na medula espinal onde pode selectivamente obstruir sinais entrantes da dor dos nervos periféricos,” diz Fink. “Se nós podemos transmissão de bloco do sinal na primeira sinapse neural, nunca alcançará o cérebro e você não sentirá a dor.”

Isso é o lugar aonde o vector herpes-baseado entra. Embora os cientistas possam usar muitos tipos dos vectores para transferir genes em pilhas vivas, HSV tem uma capacidade natural para viajar distâncias longas ao longo das fibras de nervo para alcançar o núcleo de pilha neural, que lhe faz o veículo de entrega perfeito do gene para o uso no sistema nervoso.

“Quando nós injectamos nosso portador do gene de HSV sob a pele de um rato do laboratório, o vector está pegado por terminais do nervo sensorial na pele de animal e levado através do axónio de volta aos corpos de pilha sensoriais dos gânglio ao lado da medula espinal,” diz Shuanglin Hao, M.D., Ph.D., um investigador da pesquisa do U-M e primeiro autor do estudo.

“Desde que o vector falta genes virais essenciais para a réplica, permanece no núcleo que expressa a enzima do GAD, que provoca terminais do nervo na medula espinal para liberar GABA,” Fink adiciona. “Enquanto o gene do GAD permanece activo, GABA continuará a inundar a medula espinal e a obstruir a transmissão de sinais da dor ao cérebro.”

Nas experiências relatadas nos anais do papel da neurologia, os cientistas de VA/U-M amarraram fora de uma raiz de nervo no nervo ciático que conduz à pata traseiro esquerda de oito ratos no estudo. Amarrar fora da raiz de nervo faz o nervo as substâncias a degenerate e da liberação que causam a dor, de acordo com Fink. Os segundos ratos do Grupo dos Oito receberam a cirurgia engodo, sem dano a seu nervo ciático. Um terceiro grupo servido como controles normais.

“Quando nós estudamos a dor nos povos, nós podemos perguntar-lhes que se fere,” diz Fink. “Mas você não pode fazer perguntas de um rato. Assim nós estudamos o comportamento dos animais para distinguir se estão experimentando a dor usando os modelos padrão usados para avaliar a dor nos roedores.”

Um dos efeitos da dor neuropathic é chamado allodynia, assim que significa que mesmo o toque ordinário sente doloroso. Em ratos e em povos, os cientistas medem o allodynia tocando na pele com uma série de filamentos ou expor a pele às pequenas quantidades de calor moderado. Os povos com neuropatia percebem o toque ou o calor do filamento como uma sensação dolorosa. Os ratos com neuropatia levantarão sua pata se o filamento ou o calor produzem a dor. Os ratos sem dor neuropathic observam nem sequer. Monitorando se os ratos levantam sua pata, e quanto tempo toma para que façam assim, os cientistas podem medir o grau de dor que o animal está sentindo.

Uma semana após a cirurgia, alguns dos ratos receberam injecções do vector de HSV com GAD, quando os ratos do controle não receberam o vector. Os ratos dados o vector do transgene tiveram umas respostas significativamente mais baixas do ponto inicial da dor aos testes de exposição do toque e do calor do filamento do que os ratos que não receberam o vector.

“Nós vimos um efeito desupressão sustentado, contínuo que começasse uma semana depois que inoculação com o vector e a durasse por seis semanas,” diz o porto Mata, M.D., neurologista no sistema de saúde do VA Ann Arbor, professor do pessoal da neurologia na Faculdade de Medicina do U-M e no co-director da equipa de investigação. “Em sete semanas após a inoculação, o efeito deobstrução desapareceu, mas uma segunda inoculação na mesma pata restabeleceu o efeito.”

Na pesquisa precedente, Mata e Fink usaram seu vector de HSV para entregar outros factores neurotrophic e drogas da dor-supressão às pilhas espinais do gânglio. Mas Fink diz que o efeito do vector GAD-expressando é substancialmente maior para a dor neuropathic, porque ajuda correcto a redução de GABA na medula espinal. Igualmente sublinha o registro excelente da segurança do vector de HSV, que não produziu nenhuma efeito secundário ou complicação em muitos estudos animais.

“Eu sou um neurologista clínico e eu ver pacientes com dor neuropathic,” Fink diz. “Estes pacientes sofrem tremenda e os tratamentos disponíveis a nós têm agora eficácia limitada. Usar nosso vector da herpes para fornecer a entrega visada do gene ao sistema nervoso é uma aproximação nova que mostre a promessa tremenda para o tratamento da dor neuropathic.”

Na pesquisa futura, os cientistas planeiam conduzir a primeira fase mim experimentação da segurança de um vector relacionado de HSV nos pacientes com a dor causada pelo cancro terminal, que espalhou para desossar.