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Los científicos desarrollan una manera de cegar las señales responsables de dolor neuropático

¿Recuerde que cómo aserraba al hilo la vez última usted quemó su dedo en una estufa caliente? Imagínese como cuál es tener que dolor ardiente en sus manos o pies todo el tiempo y sepa que no hay virtualmente nada que usted puede hacer sobre él.

Ha llamado dolor neuropático, y es una complicación común de muchas enfermedades y dolencias, especialmente diabetes. Las drogas tienen poco efecto sobre este tipo de dolor, que es causado por el daño a las neuronas sensoriales que transmiten señales del dolor, de la temperatura y del tacto a y desde el cerebro.

Ahora, los científicos en el sistema sanitario del VA Ann Arbor y la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan han desarrollado una manera de cegar las señales responsables de dolor neuropático. El secreto a su éxito se basa en un virus llamado herpes simple o HSV - el mismo virus que causa dolores fríos y herpes genital. Los científicos utilizan una forma lisiada del virus, llamada un vector, para entregar genes al núcleo de células de los nervios.

Un estudio publicado hoy en de junio de 2005 de los anales de la neurología describe cómo las ratas del laboratorio con daño del nervio mostraron mucho menos comportamiento dolor-relacionado después de recibir inyecciones del vector HSV-basado, que contuvo un gen llamado GAD, o decarboxilasa del ácido glutámico. El efecto de la dolor-matanza del tratamiento duraron hasta seis semanas, y el incluso más largo en las ratas que recibieron inyecciones adicionales.

El estudio es el primer para demostrar el uso acertado de la tecnología de la transferencia del gen, usando un vector viral del herpes, de tratar dolor neuropático periférico en animales. De acuerdo con su éxito en estudios relacionados con los animales de la investigación, los científicos esperan conducto el primer estudio clínico en pacientes humanos pronto.

“Utilizamos el vector para ofrecer lanzamiento apuntado del gen al sistema nervioso,” dice a David J. Fink, M.D., Roberto W. Brear profesor de la neurología en el neurólogo de la Facultad de Medicina y del estado mayor del U-M en el sistema sanitario del VA Ann Arbor, que co-dirigió el estudio de la investigación. “En este caso, no estamos intentando corregir un defecto genético. Nuestra meta es simple entregar un gen a las células nerviosas sensoriales, así que su producto se puede utilizar a la transmisión de cuadra de las señales del dolor de los nervios dañados al cerebro.”

Después de quitar los genes que permiten para que el virus del herpes simple infecte un ordenador principal humano, los científicos de VA/U-M lo utilizan mientras que una onda portadora para entregar el GAD al núcleo de las células nerviosas en el ganglio de raíz dorsal cerca de la espina dorsal. En estudios anteriores, los investigadores han confirmado que sigue habiendo el vector en el ganglio de raíz dorsal, pero una enzima expresada por el gen del GAD se mueve a las terminales del nervio en la médula espinal en donde acciona la producción de un neurotransmisor potente llamado GABA.

“GABA es el neurotransmisor inhibitorio principal en el sistema nervioso,” Fink dice. “Es como un monitor del pasillo para el sistema nervioso; amortigua abajo de la neurotransmisión entre las células para mantener cosas reservadas. Usted no puede tener cada neurona que habla con cada otra neurona todo el tiempo o usted tendría caos.”

Otros científicos han mostrado que la actividad disminuida de GABA en la médula espinal contribuye al revelado del dolor neuropático, según Fink.

Los médicos tienen drogas que cieguen la transmisión de los nervios imitando las acciones de agentes inhibitorios como GABA, pero es difícil dar estas drogas en dosis adecuadas, porque la misma droga que ciega dolor también interfiere con la actividad cerebral, dejando gente soñolienta e incapaz de pensar sin obstrucción.

“Qué necesitamos es una manera de liberar GABA en la médula espinal donde puede cegar selectivamente señales entrantes del dolor de los nervios periféricos,” dice a Fink. “Si podemos transmisión de cuadra de la señal en la primera sinapsis de los nervios, nunca alcanzará el cerebro y usted no aserrará al hilo dolor.”

Aquí es adonde viene el vector herpes-basado hacia adentro. Aunque los científicos puedan utilizar muchas clases de vectores para transferir genes en las células vivas, HSV tiene una capacidad natural de viajar las distancias largas a lo largo de las fibras de nervio para alcanzar el núcleo de célula de los nervios, que le hace el vehículo de lanzamiento perfecto del gen para el uso en el sistema nervioso.

“Cuando inyectamos nuestra onda portadora del gen de HSV bajo la piel de una rata del laboratorio, el vector es tomado por las terminales del nervio sensorial en la piel de animal y llevado a través del axón de nuevo a las carrocerías de célula sensoriales de los ganglios al lado de la médula espinal,” dice a Shuanglin Hao, M.D., Ph.D., investigador de la investigación del U-M y primer autor del estudio.

“Puesto que el vector falta los genes virales esenciales para la réplica, sigue habiendo en el núcleo que expresa la enzima del GAD, que acciona las terminales del nervio en la médula espinal para liberar GABA,” Fink agrega. “Mientras el gen del GAD sigue siendo activo, GABA continuará inundar la médula espinal y cegar la transmisión de las señales del dolor al cerebro.”

En los experimentos denunciados en los anales del papel de la neurología, los científicos de VA/U-M ataron de una raíz de nervio en el nervio ciático que llevaba a la pata trasera izquierda de ocho ratas en el estudio. El atar de la raíz de nervio hace el nervio las substancias degeneradas y de la baja que causan dolor, según Fink. Las segundas ratas del Grupo de los Ocho recibieron cirugía del impostor, sin daño a su nervio ciático. Un tercer grupo servido como mandos normales.

“Cuando estudiamos dolor en gente, podemos preguntarle que si daña,” dice a Fink. “Solamente usted no puede hacer preguntas de una rata. Estudiamos tan el comportamiento de los animales para discernir si están experimentando dolor usando los modelos estándar usados para fijar dolor en roedores.”

Uno de los efectos del dolor neuropático se llama allodynia, así que significa que incluso el tacto ordinario asierra al hilo doloroso. En ratas y gente, los científicos miden allodynia tocando la piel con una serie de filamentos o exponiendo la piel a las pequeñas cantidades de calor moderado. La gente con neuropatía percibe el tacto o el calor del filamento como sensación dolorosa. Las ratas con neuropatía levantarán su pata si el filamento o el calor produce dolor. Las ratas sin dolor neuropático ni siquiera notan. Vigilando si las ratas levantan su pata, y cuánto tiempo toma para que hagan así pues, los científicos pueden medir el grado de dolor que el animal está aserrando al hilo.

Una semana después de la cirugía, algunas de las ratas recibieron las inyecciones del vector de HSV con el GAD, mientras que las ratas del mando no recibieron el vector. Las ratas dadas el vector del transgén tenían reacciones importante más inferiores del umbral del dolor a las pruebas de exposición del tacto y de calor del filamento que las ratas que no recibieron el vector.

“Vimos un efecto de dolor-supresión continuo, contínuo que comenzó una semana después de que inoculación con el vector y duró por seis semanas,” dice el puerto deportivo Mata, M.D., neurólogo en el sistema sanitario del VA Ann Arbor, profesor del estado mayor de la neurología en la Facultad de Medicina del U-M y el codirector del equipo de investigación. “Por siete semanas después de la inoculación, el efecto dolor-que cegaba desapareció, pero una segunda inoculación en la misma pata restableció el efecto.”

En la investigación anterior, Mata y Fink han utilizado su vector de HSV para entregar otros factores neurotrophic y las drogas de la dolor-supresión a las células espinales del ganglio. Pero Fink dice que el efecto del vector de GAD-expresión es substancialmente mayor para el dolor neuropático, porque ayuda correcto a la reducción de GABA en la médula espinal. Él también acentúa el archivo excelente del seguro del vector de HSV, que no ha producido ningunos efectos secundarios o complicación en muchos estudios animales.

“Soy neurólogo clínico y veo a pacientes con dolor neuropático,” Fink dice. “Estos pacientes sufren enormemente y los tratamientos disponibles para nosotros ahora tienen eficacia limitada. Usando nuestro vector del herpes ofrecer lanzamiento apuntado del gen al sistema nervioso es un nuevo enfoque que muestra la enorme promesa para el tratamiento del dolor neuropático.”

En la investigación futura, los científicos proyectan conducto la juicio del seguro de la primera fase I de un vector relacionado de HSV en pacientes con el dolor causado por el cáncer terminal, que se ha extendido para deshuesar.