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Os cientistas descobriram a estrutura de uma rede das proteínas que ajudam a regular o ciclo de vida das pilhas

Os cientistas no centro memorável do cancro de Sloan-Kettering (MSKCC) descobriram a estrutura de uma rede das proteínas que ajudam a regular o ciclo de vida das pilhas. Compreender a disposição física da rede consiste uma etapa importante para a aprendizagem de sua função precisa, e em encontrar maneiras de corrigir falhas no sistema que poderia conduzir ao cancro.

Usando o cristalografia do raio X, os pesquisadores identificados como uma proteína, uma molécula chamada o modificador Ubiquitin-relacionado pequeno (SUMO-1), é conectada ou “conjugaram” a uma outra molécula dentro do complexo. Os resultados, relatados na introdução do 2 de junho de 2005 da natureza, oferta o primeiro olhar completo na estrutura destas moléculas como são pensados para existir na pilha.

“Compreender este processo poderia ser importante em muitas etapas fisiológicos que são interrompidas no cancro -- incluindo a réplica sujeita a erros do ADN, a segregação do cromossoma, a resposta da pilha ao esforço, e reacções normais da sinalização,” disse Christopher Lima, PhD, um biólogo estrutural no instituto de Sloan-Kettering e autor principal do estudo.

Quando não houver nenhuma evidência directa que o SUMO é importante no cancro, a pesquisa sugere que seja necessário para a variedade normal dos cromossomas imediatamente antes das separações de uma pilha. As pilhas de fermento que faltam o SUMO não podem com sucesso dividir-se, Dr. Lima notaram.

Desde que o cancro é caracterizado se dividir das pilhas não-verificado, provar a função do SUMO poderia potencial render terapias anticancerosas novas. “Se o sumoylation (quando diplomatas do SUMO a uma proteína) está promovendo a divisão de pilha, a seguir os inibidores do SUMO podem ser um relativamente bom agente para obstruir o ciclo de pilha,” disse o Dr. Lima.

O pesquisador pos-doctoral David Reverter, PhD, colaborou com o Dr. Lima no trabalho e é o primeiro autor no papel da natureza.

O SUMO foi chamado “um primo misterioso” do ubiquitin, uma proteína do interesse crescente aos especialistas em matéria de câncer. As duas moléculas têm estruturas notàvel similares, embora executam tarefas diferentes nas pilhas.

Ubiquitin actua como uma tatuagem química que as marcas danifiquem ou as proteínas obsoletas para a destruição por um complexo da proteína na pilha chamaram o proteasome. Os pesquisadores do cancro tornaram-se particularmente interessados no ubiquitin com a descoberta que etiqueta e regula muitas proteínas do pilha-ciclo para a destruição. Uma destas proteínas é p53, do “um supressor tumor” isso, ao trabalhar correctamente, pode impedir o crescimento da pilha do fugitivo. No ubiquitin normal das pilhas marca p53 para a destruição. Mas nas pilhas com ADN danificado, p53 ilude a obtenção etiquetado com o ubiquitin para permitir sua acumulação, assim permitindo a proteína do supressor p53 de reprimir a formação de tumores.

Três cientistas -- dois israelitas e um americano -- foram concedidos o prémio nobel 2004 na química para sua exibição do trabalho que o ubiquitin marca outras proteínas para a destruição.

SUMO-1 não parece etiquetar outras proteínas para a destruição. Parece pelo contrário alterar sua função em maneiras diferentes, talvez mesmo impedindo a colocação de etiquetas do ubiquitin. Ainda, há bastante similaridades entre a conjugação do SUMO e o ubiquitin que os resultados os mais atrasados poderiam ajudar pesquisadores a compreender ambos. “A rede estrutural revelou um mecanismo que pudesse ser importante no processo regulamentar nos caminhos do SUMO e do ubiquitin; caminhos que precisam de se operar correctamente para a divisão de pilha normal, o” Dr. Lima disse.

O complexo descrito pelo afastamento cilindro/rolo. Lima e Reverter incluem SUMO-1, uma carcaça, e outras duas proteínas, chamadas E2 e E3. SUMO das relações E2 para visar as moléculas, quando E3 for um tipo do corrector de união químico, trazendo alvos perto bastante ao SUMO para facilitar ligar.

“As actividades E3 são um tanto misteriosas,” o Dr. Lima disse. “Estimulam a conjugação, mas como fazem permanecem assim obscuros. Um avanço principal neste estudo era a revelação dos ensaios quantitativos que permitiram que nós desenvolvessem um modelo mais sofisticado para a actividade E3,” Dr. Lima disse. “Este modelo tem implicações largas para a função de E3s em todo o ubiquitin e ubiquitin-como a conjugação.”

O Dr. Nikola Pavletich, presidente do programa estrutural da biologia no instituto de Sloan-Kettering, e em um perito no ubiquitin, disse que o trabalho o mais atrasado “nos deu uma ideia nova e uma compreensão detalhada” do processo de sumoylation e deve conduzir a um aperto melhor do SUMO e do ubiquitin. “Identificar os papéis adicionais do sumoylation pode bem fornecer-nos os alvos novos para inibir a proteína e os agentes terapêuticos para o cancro e as outras circunstâncias em que o SUMO é involvido.”

O estudo igualmente molda a luz em um aspecto deficientemente compreendido de uma comunicação celular. Os pesquisadores de MSKCC acreditam que o complexo que da proteína observaram está montado em complexos nucleares do poro, os portais que conectam o núcleo com o citoplasma além. Estas canalizações permitem transferência de informação ambos a e do núcleo, e são vitais à função apropriada da pilha.

“O passo seguinte nesta pesquisa é sondar a importância dos contactos observados em nossa estrutura com as actividades bioquímicas e os efeitos na pilha próprios de interromper estes contactos,” o Dr. Lima disse. E seus colegas estão estudando agora estas interacções no fermento.