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La thérapie génique pour l'arthrite est faisable et sûre

La thérapie génique pour l'arthrite et d'autres conditions et maladies non terminales et débilitantes est faisable et sûr, enregistrez les chercheurs qui ont conduit la première du monde un tel test à l'approche dans les patients présentant l'arthrite rhumatoïde avancée.

Les résultats, publiés en édition en ligne de cette semaine des démarches de l'académie nationale des sciences (PNAS), indiquent que cela l'introduction d'un gène neuf a le potentiel de bloquer le procédé destructeur d'inflammation qui a lieu dans les joints arthritiques. À un moment où les reculs ont émis des doutes le contrat à terme de la thérapie génique, les résultats fournissent également l'affirmation qu'elle peut être exécutée sans entraîner le tort anormal aux patients.

Le test clinique, qui a été conduit à l'université de l'École de Médecine de Pittsburgh entre 1996 et 1999, les neuf femmes impliquées qui avaient génétiquement modifié des cellules a injecté dans leurs porte-fusées arthritiques et marqué la première fois un gène a été introduit dans un joint humain. Les chercheurs disent que leur prouver de résultats que le transfert de gène couronné de succès peut viser l'inflammation commune ouvrent la trappe au développement des traitements basés sur gène améliorés pour rhumatoïde et l'ostéoarthrite plus courante, qui affectent ensemble environ 66 millions de personnes aux Etats-Unis. Tandis que l'étude de Pitt employait le même vecteur - un virus inactivé qui fait la navette un gène dans des cellules - comme essai français plus récent pour le déficit immunitaire combiné sévère de X-linked (X-SCID) dans lequel trois enfants plus tard ont développé la leucémie, les chercheurs précisent que c'est la seule similitude entre les deux essais. Les études ont été concernées avec différents gènes et avec différents objectifs, et dans l'essai d'arthrite, les cellules transduced ont été retirées après une semaine pendant la chirurgie commune courante de rechange. Néanmoins, avec la sécurité une préoccupation principale, les auteurs enregistrent à aucun effets secondaires cliniques jusqu'à cinq ans après la procédure et aucune preuve que le vecteur, un virus murin appelé de leucémie de Maloney de rétrovirus réplication-défectueux, est depuis devenu capable de la réplication dans leurs patients.

« Au départ, notre but principal prouvait la sécurité de la thérapie génique, particulièrement pour application clinique à une maladie non mortelle, telle que l'arthrite. Une fois que nous apprenions des événements défavorables dans l'essai de X-SCID, nous avons décidé qu'il était le meilleur d'étendre la revue de nos patients à cinq ans de sorte qu'il devrait y avoir peu de question au sujet de sécurité à long terme, » Christopher expliqué H. Evans, Ph.D., D.Sc., l'auteur important de l'étude, maintenant directeur du centre pour des orthopédies moléculaires au professeur de Brigham et d'hôpital et de Robert Lovett des femmes de la chirurgie orthopédique à la Faculté de Médecine de Harvard.

Dans l'arthrite rhumatoïde, les macrophages appelés et les lymphocytes de cellules de système immunitaire colonisent la garniture des joints où ils relâchent les cytokines appelées de protéines qui modulent la transmission entre les cellules immunitaires et les cellules synoviales, les cellules qui rayent le joint. En tant que chercheurs découverts dans de premières études des animaux, les cellules synoviales ont un récepteur sur leur surface qui est un ajustement parfait pour une cytokine, une interleukine 1, ou un IL-1 particulière. Comme un contact, quand IL-1 grippe à ce récepteur, la cellule lâche les agents biochimiques complémentaires, qui entraînent à leur tour une inflammation plus locale. Comme les constructions d'inflammation, patients remarquent une douleur et une dureté graduel plus mauvaises dans leurs joints affectés.

Pour bloquer ce procédé, l'équipe a recherché une voie d'empêcher l'acteur principal, IL-1, de gripper aux cellules synoviales, et par conséquent, réglant hors circuit la réaction en chaîne destructrice qui suit. Essentiellement, elles ont eu besoin de voie de brancher vers le haut du récepteur et de fonder un tel dispositif dans un gène codant l'antagoniste des récepteurs IL-1, ou de Ra IL-1.

Puisque c'était la première étude de son genre et la sécurité était une préoccupation principale, le protocole a été conçu de sorte que le gène soit livré aux cellules qui avaient été précédemment retirées des patients et puis, après le transfert de gène, ait réintroduit plusieurs semaines plus tard après l'examen critique et la détermination intensifs de l'expression du gène.

« Donné qui la thérapie génique était si neuve et nous avions affaire avec une population des patients autrement en bonne santé, le protocole d'ex vivo était les la plupart approche appropriée à prendre alors, » Paul indiqué Robbins, Ph.D., professeur de génétique moléculaire et biochimies et chirurgie orthopédique à l'université de l'École de Médecine de Pittsburgh, qui était le chercheur Co-principal et puis le directeur de l'étude de l'université de l'installation virale de faisceau du vecteur de Pittsburgh.

Selon leurs résultats, les joints traités avec les cellules génétiquement modifiées ont montré des hauts niveaux du Ra IL-1, indiquant le transfert de gène couronné de succès. Les boîtiers des cellules qui ont exprimé un grand nombre de gène étaient présents sur la surface du tissu synovial et produite sensiblement moins de l'IL-6 et du PGE de inflammation-provocation 2 que des cellules dans les joints qui n'ont pas été traités avec le gène.

Les neuf femmes inscrites dans l'essai étaient entre 49 et 73 ans et avaient vécu avec l'arthrite rhumatoïde pendant entre 10 et 26 années. Chacun était programmé pour la chirurgie commune de rechange concernant les quatre porte-fusées sur un de leurs mains et d'un joint complémentaire. Pendant les semaines avant la chirurgie commune de rechange, le tissu synovial a été retiré du joint complémentaire qui a exigé la chirurgie. Des cellules du tissu ont été alors cultivées pendant plusieurs semaines, après quoi la moitié des cellules a eu le gène du Ra IL-1 inséré et la moitié est demeurée non traitée. Pendant six à sept semaines plus tard, suivant l'examen critique considérable de laboratoire des cellules génétiquement modifiées, les patients sont revenus à la clinique, où les cellules ont été injectées dans quatre porte-fusées d'une mode en double aveugle, avec deux porte-fusées recevant les cellules gène-modifiées, et deux porte-fusées recevant des injections des cellules sans le gène ajouté. Une semaine plus tard, au moment de la chirurgie précédemment programmée du patient, les quatre porte-fusées ont été retirés pour l'étude et remplacés par les joints artificiels.

Dans leurs études des animaux qui ont précédé le test clinique, les chercheurs avaient noté qu'un petit pourcentage des cellules injectées pourrait s'échapper à d'autres tissus dans un délai d'une semaine. Mais avec cinq ans de revue, les auteurs n'ont vu aucune preuve que ces cellules génétiquement modifiées ont entraîné tous les événements défavorables dans leurs neuf patients.

Bien que l'approche d'ex vivo ait prouvé le coffre-fort et ait pu s'entretenir expression du gène dans les joints arthritiques, les auteurs affirment qu'elle était également pénible, longue et chère. En ce point ils préconiseraient in vivo une approche plus directe - introduisant le gène directement au tissu affecté - employant comme vecteur qu'un virus adeno-associé (AAV) au lieu du vecteur a employé dans l'essai rapporté dans PNAS. AAV semble avoir un bon profil de sécurité et, chez les animaux, facilite une expression du gène plus étendue. Les chercheurs espèrent conduire des tests cliniques complémentaires dans l'ostéoarthrite et l'arthrite rhumatoïde utilisant AAV pour transporter le gène.

En plus du jeu rouleau-tambour. Evans et Robbins, d'autres auteurs sont James H. Herndon, M.D., aussi maintenant à Harvard ; Steven C. Ghivizzani, Ph.D., maintenant à l'université de la Floride ; Mary Chester Wasko, M.D., aquarium populaire Vogt, Ph.D., Theresa L. Whiteside, Ph.D., sureau d'Elaine, Ph.D., et Simon C. Watkins, Ph.D., toute les université de Pittsburgh ; Matthew M. Tomaino, M.D., maintenant à l'université de la Faculté de Médecine de Rochester ; et Richard Kang, M.D., et Thomas A. Muzzonigro, M.D., qui sont tous deux maintenant dans le cabinet privé.