Attenzione: questa pagina è una traduzione automatica di questa pagina originariamente in lingua inglese. Si prega di notare in quanto le traduzioni sono generate da macchine, non tutte le traduzioni saranno perfetti. Questo sito web e le sue pagine web sono destinati ad essere letto in inglese. Ogni traduzione del sito e le sue pagine web possono essere imprecise e inesatte, in tutto o in parte. Questa traduzione è fornita per comodità.

La terapia genica per l'artrite è sia fattibile che sicura

La terapia genica per l'artrite ed altre circostanze e malattie non ultime e debilitanti è sia fattibile che sicuro, riferisca i ricercatori che hanno condotto le prime del mondo tale prova sull'approccio in pazienti con l'artrite reumatoide avanzata.

I risultati, pubblicati in edizione online di questa settimana degli atti dell'Accademia nazionale delle scienze (PNAS), indicano che quello presentare un nuovo gene ha il potenziale di bloccare il trattamento distruttivo di infiammazione che ha luogo all'interno delle giunzioni artritiche. In un momento in cui le battute d'arresto hanno fatto sorgere il dubbio sul futuro di terapia genica, i risultati egualmente forniscono l'assicurazione che può essere eseguita senza causare il danno eccessivo ai pazienti.

Il test clinico, che è stato condotto all'università di scuola di medicina di Pittsburgh fra 1996 e 1999, in questione nove donne che geneticamente avevano modificato le celle ha iniettato nei loro garretti artritici e tracciato la prima volta un gene è stato presentato in una giunzione umana. I ricercatori dicono che loro indicare di risultati che il riuscito trasferimento del gene può mirare all'infiammazione unita apre la porta allo sviluppo alle delle terapie basate a gene migliori per sia reumatoide che l'osteoartrite più comune, che pregiudicano insieme circa 66 milione di persone negli Stati Uniti. Mentre lo studio di Pitt ha usato lo stesso vettore - un virus inattivato che muove un gene avanti e indietro nelle celle - come prova francese più recente per immunodeficienza combinata severa X-collegata (X-SCID) in cui tre bambini più successivamente hanno sviluppato la leucemia, i ricercatori precisano che questa è la sola similarità fra le due prove. Gli studi sono stati interessati con differenti geni e con differenti obiettivi e nella prova di artrite, le celle transduced sono state eliminate dopo una settimana durante l'ambulatorio unito sistematico della sostituzione. Ciò nonostante, con la sicurezza una preoccupazione chiave, gli autori riferisce a nessun effetti secondari clinici fino a cinque anni dopo che la procedura e nessuna prova che il vettore, un retrovirus replica-difettoso chiamato virus murino di leucemia di Maloney, da allora è diventato capace della replica nei loro pazienti.

“All'inizio, il nostro obiettivo principale stava provando la sicurezza di terapia genica, particolarmente per un'applicazione clinica ad una malattia non letale, quale l'artrite. Una volta che imparassimo degli eventi avversi nella prova di X-SCID, abbiamo deciso che era meglio da estendere seguito dei nostri pazienti fino cinque anni in moda da dovere essere là poca domanda circa la sicurezza a lungo termine,„ Christopher spiegato H. Evans, Ph.D., D.Sc., l'autore principale dello studio, ora Direttore del centro per l'ortopedia molecolare a professore di Brigham e dell'ospedale e del Robert Lovett delle donne di ortopedia alla facoltà di medicina di Harvard.

Nell'artrite reumatoide, le celle di sistema immunitario hanno chiamato i macrofagi ed i linfociti colonizzano il rivestimento delle giunzioni in cui rilasciano le proteine chiamate citochine che modulano la comunicazione fra le celle immuni e le celle sinoviali, le celle che allineano la giunzione. Come i ricercatori scoperti negli studi sugli animali più iniziali, le celle sinoviali hanno un ricevitore sulla loro superficie che è una misura perfetta per una citochina, un interleukin-1, o un IL-1 particolare. Come un'opzione, quando IL-1 lega a questo ricevitore, la cella libera gli agenti biochimici supplementari, che a loro volta causano l'infiammazione più locale. Come le configurazioni di infiammazione, pazienti avvertono il dolore e la rigidezza progressivamente peggiori nelle loro giunzioni commoventi.

Per bloccare questo trattamento, il gruppo ha cercato un modo impedire l'attore principale, IL-1, l'associazione alle celle sinoviali e quindi, provocare la reazione a catena distruttiva che segue. In pratica, hanno avuto bisogno di un modo tappare sul ricevitore e trovare una tal unità in un gene che codifica l'antagonista del ricevitore IL-1, o del Ra IL-1.

Poiché era la prima prova del suo genere e la sicurezza era una preoccupazione chiave, il protocollo è stato progettato in modo che il gene fosse consegnato alle celle che precedentemente erano state eliminate dai pazienti e poi, dopo che trasferimento del gene, rintrodotto parecchie settimane più successivamente dopo selezione intensiva e determinazione di espressione genica.

“Poichè la terapia genica era così nuova e stavamo trattando con una popolazione paziente altrimenti in buona salute, ex vivo il protocollo era il la maggior parte approccio appropriato da catturare allora,„ Paul indicato Robbins, Ph.D., professore della genetica molecolare e biochimica e ortopedia all'università di scuola di medicina di Pittsburgh, che era il ricercatore co-principale e poi il Direttore dello studio dell'università di funzione virale di memoria del vettore di Pittsburgh.

Secondo i loro risultati, le giunzioni trattate con le celle geneticamente modificate hanno esibito gli alti livelli di Ra IL-1, indicanti il riuscito trasferimento del gene. I cluster delle celle che hanno espresso un gran numero di gene erano presenti alla superficie del tessuto sinoviale e prodotta significativamente più di meno del IL-6 e del PGE diprovocazione 2 che le celle all'interno delle giunzioni che non sono state trattate con il gene.

Le nove donne iscritte alla prova erano fra 49 e 73 anni e stavano vivendo con l'artrite reumatoide per fra 10 e 26 anni. Ciascuno è stato preveduto per l'ambulatorio unito della sostituzione che comprende i quattro garretti su uno delle loro mani e di una giunzione supplementare. Nelle settimane prima dell'ambulatorio unito della sostituzione, il tessuto sinoviale è stato eliminato dalla giunzione supplementare che ha richiesto la chirurgia. Le celle dal tessuto poi sono state coltivate per parecchie settimane, dopo di che la metà delle cellule ha avuta il gene del Ra IL-1 inserito e la metà è rimanere non trattata. Sei - sette settimane più successivamente, seguendo l'estesa selezione del laboratorio delle celle geneticamente modificate, i pazienti hanno ritornato alla clinica, in cui le celle sono state iniettate in quattro garretti ad un modo della prova alla cieca, con due garretti che ricevono le celle gene-modificate ed in due garretti che ricevono le iniezioni delle celle senza il gene aggiunto. Una settimana dopo, ai tempi dell'ambulatorio precedentemente preveduto del paziente, i quattro garretti sono stati eliminati per lo studio e sono stati sostituiti con le giunzioni artificiali.

Nei loro studi sugli animali che hanno preceduto il test clinico, i ricercatori avevano notato che una piccola percentuale delle celle iniettate potrebbe sfuggire a ad altri tessuti in una settimana. Ma con cinque anni continui, gli autori non hanno veduto prova che queste celle geneticamente modificate hanno causato tutti gli eventi avversi nei loro nove pazienti.

Sebbene ex vivo l'approccio provi la cassaforte e possa confer ad espressione genica all'interno delle giunzioni artritiche, gli autori si contendono che egualmente era noiosa, che richiede tempo e costosa. A questo punto sosterrebbero in vivo un approccio più diretto - presentando il gene direttamente al tessuto commovente - che usando come il vettore che un virus adeno-associato (AAV) invece del vettore ha utilizzato nella prova ha riferito in PNAS. AAV sembra avere un buon profilo di sicurezza e, in animali, facilita l'espressione genica più estesa. I ricercatori sperano di condurre i test clinici supplementari sia nell'osteoartrite che nell'artrite reumatoide facendo uso di AAV per trasportare il gene.

Oltre a DRS. Evans e Robbins, altri autori sono James H. Herndon, M.D., anche ora a Harvard; Steven C. Ghivizzani, Ph.D., ora all'università di Florida; Maria Chester Wasko, M.D., Molly Vogt, Ph.D., Theresa L. Whiteside, Ph.D., anziano di Elaine, Ph.D. e Simon C. Watkins, Ph.D., tutta università di Pittsburgh; Matthew M. Tomaino, M.D., ora all'università di facoltà di medicina di Rochester; e Richard Kang, M.D. e Thomas A. Muzzonigro, M.D., che ora sono entrambi nell'esercizio privato della professione.