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La terapia génica para la artritis es posible y segura

La terapia génica para la artritis y otras condiciones y enfermedades no terminales, debilitantes es posible y seguro, denuncie a los investigadores que conducto las primeras del mundo tal prueba en la aproximación en pacientes con artritis reumatoide avanzada.

Los resultados, publicados en la edición en línea de esta semana de los procedimientos de la National Academy of Sciences (PNAS), indican que eso la introducción de un nuevo gen tiene el potencial de cegar el proceso destructivo de la inflamación que ocurre dentro de juntas artríticas. En un momento en que las reacciones de inercia han echado duda en el futuro de la terapia génica, los resultados también ofrecen garantía que puede ser realizada sin causar daño indebido a los pacientes.

La juicio clínica, que conducto en la universidad de la Facultad de Medicina de Pittsburgh entre 1996 y 1999, implicada nueve mujeres que genético habían modificado las células inyectó en sus charnelas artríticas y marcado la primera vez un gen fue introducida en una junta humana. Los investigadores dicen que su mostrar de los resultados que la transferencia acertada del gen puede apuntar la inflamación común abre la puerta en el revelado de las terapias gen-basadas perfeccionadas para reumatoide y la osteoartritis más común, que juntos afectan cerca de 66 millones de personas de en los Estados Unidos. Mientras que el estudio de Pitt utilizó el mismo vector - un virus desactivado que va y un gen en las células - como juicio francesa más reciente para la inmunodeficiencia combinada severa X-conectada (X-SCID) en la cual tres niños desarrollaron más adelante leucemia, los investigadores señalan que ésta es la única semejanza entre las dos juicios. Los estudios fueron referidos a diversos genes y a diversos objetivos, y en la juicio de la artritis, las células transduced fueron quitadas después de una semana durante cirugía común rutinaria del repuesto. No obstante, con seguro una preocupación dominante, los autores denuncia a ningunos efectos secundarios clínicos hasta cinco años después de que el procedimiento y ningunas pruebas que el vector, un retrovirus réplica-defectuoso llamado virus Murine de la leucemia de Maloney, ha llegado a ser desde entonces capaz de la réplica en sus pacientes.

“Al principio, nuestro objetivo primario probaba el seguro de la terapia génica, especialmente para un uso clínico a una enfermedad inocua, tal como artritis. Una vez que aprendimos de las acciones adversas en la juicio de X-SCID, decidíamos que era el mejor ampliar la continuación de nuestros pacientes a cinco años de modo que deba haber poca pregunta sobre seguro a largo plazo,” Christopher explicado H. Evans, Ph.D., D.Sc., el autor importante del estudio, ahora director del centro para las ortopedias moleculares en el profesor de Brigham y del hospital y de Roberto Lovett de las mujeres de la cirugía ortopédica en la Facultad de Medicina de Harvard.

En artritis reumatoide, las células del sistema inmune llamaron macrófagos y los linfocitos colonizan el guarnición de las juntas donde liberan las proteínas llamadas los cytokines que modulan la comunicación entre las células inmunes y las células sinoviales, las células que forran la junta. Como los investigadores descubiertos en estudios animales anteriores, las células sinoviales tienen un receptor en su superficie que sea un ajuste perfecto para un cytokine, un interleukin-1, o un IL-1 determinado. Como un interruptor, cuando IL-1 ata a este receptor, la célula suelta los agentes bioquímicos adicionales, que a su vez causan una inflamación más local. Como las estructuras de la inflamación, pacientes experimentan dolor y rigidez progresivamente peores en sus juntas afectadas.

Para cegar este proceso, las personas intentaron una manera de evitar que el actor principal, IL-1, ate a las células sinoviales, y por lo tanto, fijando lejos la reacción en cadena destructiva que sigue. Esencialmente, necesitaron una manera de tapar encima del receptor y de encontrar tal dispositivo en un gen que codificaba al antagonista del receptor IL-1, o el Ra IL-1.

Porque era la primera juicio de su clase y el seguro era una preocupación dominante, el protocolo fue diseñado de modo que el gen fuera entregado a las células que habían sido quitadas previamente de pacientes y entonces, después de que transferencia del gen, reintroducida varias semanas más adelante después de la investigación intensiva y determinación de la expresión génica.

“Dado que la terapia génica era tan nueva y tratábamos de una población de pacientes de otra manera sana, ex vivo el protocolo era la aproximación más apropiada a tomar en ese entonces,” Paul declarado Robbins, Ph.D., profesor de la genética molecular y bioquímica y cirugía ortopédica en la universidad de la Facultad de Medicina de Pittsburgh, que era el investigador co-principal y entonces el director del estudio de la universidad de la instalación viral de la base del vector de Pittsburgh.

Según sus resultados, las juntas tratadas con las células genético modificadas exhibieron los niveles del Ra IL-1, indicando transferencia acertada del gen. Los atados de las células que expresaron una gran cantidad del gen estaban presentes en la superficie del tejido sinovial y producida importante menos del IL-6 y del PGE de inflamación-causa 2 que las células dentro de las juntas que no fueron tratadas con el gen.

Las nueve mujeres alistadas en la juicio estaban entre 49 y 73 años de edad y habían estado viviendo con la artritis reumatoide por entre 10 y 26 años. Cada uno fue programada para la cirugía común del repuesto que implicaba las cuatro charnelas en una de sus manos y de una junta adicional. En las semanas antes de la cirugía común del repuesto, el tejido sinovial fue quitado de la junta adicional que requirió cirugía. Las células del tejido entonces fueron cultivadas por varias semanas, momento después del cual la mitad de las células tenía el gen del Ra IL-1 insertado y la mitad seguía siendo no tratada. Seis a siete semanas más adelante, siguiendo la investigación extensa del laboratorio de las células genético modificadas, los pacientes volvieron a la clínica, donde las células fueron inyectadas en cuatro charnelas en una moda de doble anonimato, con dos charnelas recibiendo las células gen-modificadas, y dos charnelas que recibían inyecciones de células sin gen adicional. Una semana más tarde, a la hora de la cirugía previamente programada del paciente, las cuatro charnelas fueron quitadas para el estudio y reemplazadas por las juntas artificiales.

En sus estudios animales que precedieron la juicio clínica, los investigadores habían observado que un pequeño porcentaje de células inyectadas podría escape a otros tejidos en el plazo de una semana. Pero con cinco años siga, los autores no han visto ninguna prueba que estas células genético modificadas han causado cualquier acción adversa en sus nueve pacientes.

Aunque ex vivo la aproximación probara la caja fuerte y pudiera consultar expresión génica dentro de juntas artríticas, los autores afirman que también era aburrida, que toma tiempo y costosa. A este punto abogarían in vivo una aproximación más directa - introduciendo el gen directamente al tejido afectado - que usa como el vector que un virus adeno-asociado (AAV) en vez del vector utilizó en la juicio denunció en PNAS. AAV aparece tener un buen perfil de seguro y, en animales, facilita una expresión génica más extendida. Los investigadores esperan conducto juicios clínicas adicionales en osteoartritis y artritis reumatoide usando AAV para transportar el gen.

Además de la DRS. Evans y Robbins, otros autores son James H. Herndon, M.D., también ahora en Harvard; Steven C. Ghivizzani, Ph.D., ahora en la universidad de la Florida; Maria Chester Wasko, M.D., Molly Vogt, Ph.D., Teresa L. Whiteside, Ph.D., anciano de Elaine, Ph.D., y Simon C. Watkins, Ph.D., toda la universidad de Pittsburgh; Matthew M. Tomaino, M.D., ahora en la universidad de la Facultad de Medicina de Rochester; y Richard Kang, M.D., y Thomas A. Muzzonigro, M.D., que ahora son ambos en privado practica.