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I ricercatori spiegano come la funzione di ubiquitin è risoluta

I ricercatori dell'università del Maryland hanno spiegato, per la prima volta, perché il legame fra le molecole di proteina diregolamentazione chiamate ubiquitins determina la loro funzione.

Come riportato in un documento nell'emissione del 10 giugno della cella molecolare del giornale, il professor David Fushman della biochimica di Maryland ed il suo gruppo di ricerca hanno usato a risonanza magnetica nucleare per rivelare il meccanismo da cui la lisina che unisce i ubiquitins come le perle su una collana determina la quale operazione cellulare le catene di ubiquitin regolamentano.

“Abbiamo confermato che il legame determina il modo che i ubiquitins sono allineati, che, a sua volta, determina la forma di una catena di ubiquitin e della sua funzione di segnalazione,„ hanno detto Fushman.

La migliore comprensione dei funzionamenti dei ubiquitins può contribuire a piombo ai nuovi metodi di terapia farmacologica per il trattamento di cancro o delle malattie neurodegenerative, quali Alzheimer e Parkinson.

Vivendo fino al loro nome, le molecole di ubiquitin sono trovate dappertutto nella vita della cellula umana, chiamante gli scatti per appena circa tutto che la cella faccia. “Ubiquitins è compreso nella regolamentazione del quasi ogni aspetto della vita delle cellule,„ dice Fushman,„ dalla mitosi a crescita alla comunicazione alla morte delle cellule.„

Importante come i ubiquitins sono, tuttavia, gli scienziati stanno cominciando soltanto ad aprire i segreti di come queste molecole vanno circa il loro affare. Una delle cose che conoscono è che i ubiquitins possono essere connessi l'un l'altro, come le perle su una collana. Una volta fissato ad una proteina, il tag di ubiquitin funge da segnale alla cella che determina il destino della proteina. “La stringa„ quella tiene insieme i ubiquitins nella catena è la lisina dell'amminoacido.

Mentre i ubiquitins sono identici, le catene non sono. Possono essere connesse con uno di sette lysines in ubiquitin. I segnali di regolamentazione differenti sono inviati dalle configurazioni differenti dei ubiquitins connessi. Per esempio, le catene relative a Lysine-63 (Lys-63) sono comprese nella riparazione del DNA e nella risposta infiammatoria. I ubiquitins connessi attraverso proteina bersaglio Lysine-48 (Lys-48) che deve essere eliminata alla sua degradazione nella trinciatrice molecolare del `' hanno chiamato proteasome.

“Abbiamo saputo che le catene sono fatte della stessa molecola, ma stanno dando i segnali differenti,„ Fushman ha detto, “perché? Che cosa rende queste catene così differenti?„

Il laboratorio di Fushman aveva scoperto più presto che due ubiquitins collegati con Lys-48 possono attaccare l'un l'altro in soluzione, mentre i ubiquitins Lys-63 non possono. “Un lato del ubiquitin è idrofobo, timori del `' innaffia,„ dice Fushman. “Queste molecole provano a nascondere quel lato attaccando l'un l'altro, come velcro, formantesi che cosa chiamiamo un contatto idrofobo.„

“Abbiamo saputo che il legame Lys-48 permette che le unità pieghino la catena e stabiliscano questi contatti, o abbiamo una conformazione del compatto del `.' La catena Lys-63, d'altra parte, è diritta-- i ubiquitins non possono stabilire il contatto idrofobo.

“La nostra ipotesi era che il legame con i lysines differenti fa le catene fare le cose differenti, ma non abbiamo avuti i dettagli strutturali.„

Sperando di scoprire quei dettagli strutturali, Fushman, con lo studente di laurea Ranjani Varadan ed il collega postdottorale Michael Assfalg, si è concentrato sulla catena Lys-48. Hanno introdotto un dominio ubiquitin-associato (UBA), un pezzo di proteina Rad23a, che aiuta il proteasome per riconoscere le catene di ubiquitin che stanno consegnando le proteine per degradazione.

Rad23a è stato indicato dai collaboratori Cecile Pickart e Shahri Raasi di Fushman di Johns Hopkins per preferire le catene di Lys-48-linked alle catene Lyse-63.

“Abbiamo voluto scoprire che cosa è così differente nella catena Lys-48 che Rad23a la preferisce,„ Fushman ha detto.

Risulta che che Rad23a-UBA preferisce era che può accoccolarsi nella casella idrofoba che le catene a maglia Lys-48 fanno. “Entrambi i lati del dominio di UBA sono idrofobi,„ spiega Fushman. “Sulla catena che Lys-48 potrebbe legare esclusivamente ai ubiquitins da qualsiasi lato, come un hamburger in un panino. La casella idrofoba lo rende sicuro. Non può fare quella sulla catena di Lys-63-linked.„

Per la prima volta, Fushman dice, “abbiamo indicato dove il dominio di UBA lega le catene di ubiquitin e che cosa la struttura del complesso è. Ciò ci aiuta a capire come la conformazione della catena di ubiquitin determina la sua funzione. Possiamo ora esaminare le catene differenti formate facendo uso di altri collegamenti.„

I co-author sul documento includono Ranjani Varadan e Michael Assfalg, dell'università del Maryland e Cecile Pickart e Shahri Raasi di Johns Hopkins.