Aviso: Esta página é uma tradução automática da página original em inglês. Por favor note uma vez que as traduções são geradas por máquinas, não tradução tudo será perfeita. Este site e suas páginas da Web destinam-se a ler em inglês. Qualquer tradução deste site e suas páginas da Web pode ser imprecisas e imprecisos no todo ou em parte. Esta tradução é fornecida como uma conveniência.

Os pesquisadores explicam como a função do ubiquitin é determinada

Os pesquisadores da Universidade de Maryland explicaram, pela primeira vez, porque o enlace entre as moléculas de proteína deregulamento chamadas ubiquitins determina sua função.

Como relatado em um papel na introdução do 10 de junho da pilha molecular do jornal, o professor David Fushman da bioquímica de Maryland e sua equipa de investigação usaram a ressonância magnética nuclear para revelar o mecanismo por que a lisina que se junta aos ubiquitins como pérolas em uma colar determina que operação celular as correntes do ubiquitin regulam.

“Nós confirmamos que o enlace determina a maneira que os ubiquitins são alinhados, que, por sua vez, determina a forma de uma corrente do ubiquitin e de sua função da sinalização,” disseram Fushman.

A melhor compreensão dos funcionamentos dos ubiquitins pode ajudar a conduzir aos métodos novos do farmacoterapia para o tratamento do cancro ou de doenças neurodegenerative, tais como Alzheimer e Parkinson.

Vivendo até seu nome, as moléculas do ubiquitin são encontradas em toda parte na vida da pilha humana, chamando os tiros para apenas aproximadamente tudo que a pilha faz. “Ubiquitins é envolvido em regular quase cada aspecto da vida de uma pilha,” diz Fushman,” da cariocinese ao crescimento a uma comunicação à morte celular.”

Tão importante como os ubiquitins são, contudo, os cientistas estão começando somente a destravar os segredos de como estas moléculas vão aproximadamente seu negócio. Uma das coisas que sabem é que os ubiquitins podem ser conectados entre si, como pérolas em uma colar. Quando anexada a uma proteína, a etiqueta do ubiquitin actua como um sinal à pilha que determina o destino da proteína. A “corda” essa realiza os ubiquitins junto na corrente é a lisina do ácido aminado.

Quando os ubiquitins forem idênticos, as correntes não são. Podem ser conectados com uma de sete lisinas no ubiquitin. Os sinais de regulamento diferentes são enviados das configurações diferentes dos ubiquitins conectados. Por exemplo, as correntes conectadas com o Lysine-63 (Lys-63) são envolvidas no reparo do ADN e na resposta inflamatório. Os ubiquitins conectados com Lysine-48 (Lys-48) visam a proteína que precisa de ser rejeitada a sua degradação na retalhadora molecular do `' chamada proteasome.

“Nós soubemos que as correntes estão feitas da mesma molécula, mas estão dando sinais diferentes,” Fushman disse, “por que? O que faz estas correntes tão diferentes?”

O laboratório de Fushman tinha descoberto mais cedo que dois ubiquitins ligados com Lys-48 podem colar entre si na solução, quando os ubiquitins Lys-63 não puderem. “Um lado do ubiquitin é hidrofóbica, medos do `' molha,” diz Fushman. “Estas moléculas tentam esconder esse lado colando entre si, como o Velcro, formando o que nós chamamos um contacto hidrofóbica.”

“Nós soubemos que o enlace Lys-48 permite que as unidades dobrem a corrente e façam estes contactos, ou temos uma conformação do estojo compacto do `.' A corrente Lys-63, por outro lado, é recta-- os ubiquitins não podem fazer o contacto hidrofóbica.

“Nossa hipótese era que o enlace através das lisinas diferentes faz as correntes fazer coisas diferentes, mas nós não tivemos os detalhes estruturais.”

Esperando descobrir aqueles detalhes estruturais, Fushman, com estudante doutoral Ranjani Varadan e o companheiro pos-doctoral Michael Assfalg, concentrou-se na corrente Lys-48. Introduziram um domínio ubiquitin-associado (UBA), uma parte de uma proteína Rad23a, que ajudasse o proteasome a reconhecer as correntes do ubiquitin que estão entregando proteínas para a degradação.

Rad23a foi mostrado pelos colaboradores Cecile Pickart e Shahri Raasi de Fushman de Johns Hopkins para preferir correntes de Lys-48-linked às correntes Lyse-63.

“Nós quisemos encontrar o que é tão diferente na corrente Lys-48 que Rad23a a prefere,” Fushman disse.

Despeja que que Rad23a-UBA prefere era que pode se aninhar no bolso hidrofóbica que as correntes Lys-48 ligadas fazem. “Ambos os lados do domínio de UBA são hidrofóbicas,” explicam Fushman. “Na corrente que Lys-48 poderia ligar separada aos ubiquitins de cada lado, como um Hamburger em um bolo. O bolso hidrofóbica fá-lo seguro. Não pode fazer aquele na corrente de Lys-63-linked.”

Pela primeira vez, Fushman diz, “nós mostramos onde o domínio de UBA liga correntes do ubiquitin e o que a estrutura do complexo é. Isto ajuda-nos a compreender como a conformação da corrente do ubiquitin determina sua função. Nós podemos agora olhar as correntes diferentes formadas usando outras relações.”

Os co-autores no papel incluem Ranjani Varadan e Michael Assfalg, da Universidade de Maryland, e Cecile Pickart e Shahri Raasi de Johns Hopkins.