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Los investigadores explican cómo la función del ubiquitin es resuelta

Los investigadores de la Universidad de Maryland han explicado, por primera vez, porqué la articulación entre las moléculas de proteína de célula-regulación llamadas los ubiquitins determina su función.

Como se explica en un papel en la aplicación del 10 de junio la célula molecular del gorrón, profesor David Fushman de la bioquímica de Maryland y su equipo de investigación utilizaron de resonancia magnética nuclear para revelar el mecanismo por el cual la lisina que ensambla los ubiquitins como las perlas en un collar determina qué operación celular regulan las cadenas del ubiquitin.

“Confirmamos que la articulación determina la manera que se alinean los ubiquitins, que, a su vez, determina la forma de una cadena del ubiquitin y de su función de la transmisión de señales,” dijeron a Fushman.

Una mejor comprensión de los funcionamientos de ubiquitins puede ayudar a llevar a los nuevos métodos de medicación para el tratamiento del cáncer o de las enfermedades neurodegenerative, tales como Alzheimer y Parkinson.

Viviendo hasta su nombre, las moléculas del ubiquitin se encuentran por todas partes en la vida de la célula humana, llamando los tiros para apenas alrededor de todo que lo hace la célula. “Ubiquitins está implicado en la regulación de casi cada aspecto de la vida de una célula,” dice Fushman,” de mitosis al incremento a la comunicación a la muerte celular.”

Tan importante como son los ubiquitins, sin embargo, los científicos están comenzando solamente a abrir los secretos de cómo van estas moléculas alrededor su asunto. Una de las cosas que saben es que los ubiquitins se pueden conectar el uno al otro, como las perlas en un collar. Cuando está sujetada a una proteína, la etiqueta del ubiquitin actúa como señal a la célula que determina el destino de la proteína. La “hilera” esa lleva a cabo los ubiquitins junta en la cadena es la lisina del aminoácido.

Mientras que los ubiquitins son idénticos, las cadenas no son. Pueden ser conectadas con uno de siete lysines en ubiquitin. Diversas señales de regulación se envían de diversas configuraciones de los ubiquitins conectados. Por ejemplo, las cadenas conectadas con Lysine-63 (Lys-63) están implicadas en la reparación de la DNA y la reacción inflamatoria. Los ubiquitins conectados con Lysine-48 (Lys-48) apuntan la proteína que necesita ser desechada a su degradación en la trituradora molecular del `' llamada proteasome.

¿“Sabíamos que las cadenas están hechas de la misma molécula, pero están dando diversas señales,” Fushman dijo, “por qué? Qué hace estas cadenas tan diferentes?”

El laboratorio de Fushman había descubierto anterior que dos ubiquitins conectados con Lys-48 pueden adherir el uno al otro en la solución, mientras que no pueden los ubiquitins Lys-63. “Un lado de ubiquitin es hidrofóbico, los miedos del `' riega,” dice Fushman. “Estas moléculas intentan ocultar ese lado adhiriendo el uno al otro, como el velcro, formando lo que llamamos un contacto hidrofóbico.”

“Sabíamos que la articulación Lys-48 permite que las unidades doblen la cadena y hagan estos contactos, o tenemos una conformación del compacto del `.' La cadena Lys-63, por otra parte, es derecha-- los ubiquitins no pueden hacer el contacto hidrofóbico.

“Nuestra hipótesis era que la articulación con diversos lysines hace que las cadenas hacen diversas cosas, pero no teníamos los detalles estructurales.”

Esperando descubrir a esos detalles estructurales, Fushman, con el estudiante doctoral Ranjani Varadan y el becario postdoctoral Michael Assfalg, concentró en la cadena Lys-48. Introdujeron un dominio ubiquitin-asociado (UBA), un pedazo de una proteína Rad23a, que ayuda a proteasome para reconocer las cadenas del ubiquitin que están entregando las proteínas para la degradación.

Rad23a ha sido mostrado por los colaboradores Cecile Pickart y Shahri Raasi de Fushman de Johns Hopkins para preferir cadenas de Lys-48-linked a las cadenas Lyse-63.

“Quisimos descubrir cuál es tan diferente en la cadena Lys-48 que Rad23a la prefiere,” Fushman dijo.

Resulta que qué Rad23a-UBA prefiere era que puede acurrucarse en la cavidad hidrofóbica que las cadenas conectadas Lys-48 hacen. “Ambos lados del dominio de UBA son hidrofóbicos,” explican Fushman. “En la cadena Lys-48 que podría atar por separado a los ubiquitins por ambas partes, como una hamburguesa en un bollo. La cavidad hidrofóbica lo hace seguro. No puede hacer eso en la cadena de Lys-63-linked.”

Por primera vez, Fushman dice, “hemos mostrado donde el dominio de UBA ata cadenas del ubiquitin y cuáles es la estructura del complejo. Esto nos ayuda a entender cómo la conformación de la cadena del ubiquitin determina su función. Podemos ahora observar diversas cadenas formadas usando otros eslabones.”

Los co-autores en el papel incluyen Ranjani Varadan y Michael Assfalg, de la Universidad de Maryland, y Cecile Pickart y Shahri Raasi de Johns Hopkins.