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O efeito da pressão do não-sangue de Viagra imita com sucesso a acção do vasopressin

Normalmente seus rins filtram aproximadamente 50 galões do sangue um o dia, removem desperdício como sais e minerais, e concentram-no na urina. Quando você exercita ou não recolhe a água, seu sangue “engrossa” e em vez de remover a água, o rim inverte o processo, puxa dentro a água do corpo que entraria normalmente na urina, e põe-na no sangue, assim mantendo o balanço de água.

As várias doenças interrompem este processo e em uma população pequena os rins mantêm-se despejar a urina aguado na bexiga, na taxa de aproximadamente 5 galões um o dia comparou com o quarto normal ou assim. Além da inconveniência óbvia, os povos com o insipidus nephrogenic do diabetes (NDI) são constantemente sedentos e no perigo da desidratação severa, desequilíbrio do eletrólito, e têm outros problemas que podem finalmente exigir uma transplantação do rim.

Quando a doença for rara, sua causa está sabida, envolvendo os receptors funcionando mal (V2R) para o vasopressin da hormona antidiurética. Baseado em seu trabalho mais adiantado, os pesquisadores na Faculdade de Medicina do general Hospital-Harvard de Massachusetts, Boston, acreditaram que puderam poder contornear o V2R e aliviar sintomas do NDI ativando os canais de água do rim, chamados aquaporins, através de um mecanismo diferente.

Seu estudo, autorizado “estimulação da inserção da membrana AQP2 em pilhas epiteliais renais in vitro e in vivo pelo citrato do sildenafil do inibidor do phosphodiesterase do cGMP (Viagra),” está na introdução de junho do jornal americano da fisiologia Fisiologia-Renal, publicado pela sociedade fisiológico americana. A pesquisa foi conduzida por Richard Bouley, por Nuria Pastor-Mais única, por Ori Cohen, por Margaret McLaughlin, por bretão de Sylvie e por Dennis Brown no Hospital Geral de Massachusetts (MGH) e na Faculdade de Medicina de Harvard, Boston.

Dennis Brown, director do programa na biologia da membrana na unidade renal de MGH, disse que “é um problema detráfico. Os aquaporins estão nas pilhas do rim, mas não obtinham os sinais apropriados que começam a cascata dos eventos que conduzem ao balanço de água apropriado.” Algumas drogas poderiam ter o efeito necessário, mas sua acção afectaria a maioria de pilhas no corpo.

Richard Bouley, um estudante pos-doctoral no laboratório de Brown, propor contornear o V2R que é activado através de uma molécula da sinalização chamou cíclico-AMPÈRE. Bouley pensou que o mesmo efeito pôde ser conseguido aumentando uma outra molécula da sinalização, cíclico-PBF (cGMP) que acumularia aquaporins na membrana de pilha, permeabilidade de água assim de estimulação.

In vitro os testes mostraram que a elevação do cGMP nestas pilhas “poderia ser conseguida pela inibição de phosphodiesterases do cGMP (PDE), especificamente PDE5 renal” - um isoform de PDE que seja expressado na coleta canaliza. A busca começou então para um inibidor PDE5 que fosse testado clìnica. Não tomou por muito tempo: Viagra (citrato do sildenafil introduzido no mercado por Pfizer Inc.) é um inibidor do phosphodiesterase do cGMP com vendas anuais dos E.U. calculou aproximadamente $1 bilhões no mercado da deficiência orgânica eréctil.

Administrar Viagra às pilhas do rim mostrou uma elevação rápida em níveis do cGMP, não porque mais era produzido, mas porque menos era dividido. Quando testado nos ratos de Brattleboro, que não produzem o vasopressin, Viagra “imitou o efeito do vasopressin,” Brown disse, “produzindo a cascata dos eventos que conduzem à acumulação do aquaporin na superfície da pilha.”

“Este estudo fornece os dados do prova--princípio que negociaram farmacològica a inibição PDE5 podem potencial ser usados para contornear a cascata da sinalização de V2R, conduzindo à aparência AQP2 na membrana de plasma de pilhas epiteliais,” o papel disse. Brown adicionou mais tarde que “há muitas doenças onde há uns problemas no tráfico das proteínas que não obtêm ao lugar direito, e é improvável que este mecanismo está restringido ao canal de água.” (Brown é igualmente o redactor-chefe do jornal americano da fisiologia da Fisiologia-Pilha.)

Contudo, Brown advertiu que a acumulação do aquaporin é “somente uma etapa na cascata, e nós mostrou que uma droga clìnica aprovada tem um efeito útil. Contudo, agora nós precisamos de compreender a fisiologia do rim inteiro.” Outros “passos seguintes” incluem:

  • Desde que a enzima inibida por Viagra está em pilhas vasculares assim como em pilhas do rim, a administração de Viagra igualmente aumenta a circulação sanguínea, aplicando uma pressão extra sobre rins.
  • A evidência recente indica que a inibição PDE5 está associada com a excreção de quantidades anormais de sódio na urina.
  • Porque o estudo actual foi executado durante um período do curto período de tempo, simplesmente um efeito pequeno na concentração final da urina foi encontrado. Os estudos a longo prazo precisam de ser realizados agora, e terapia da combinação assim como manutenção dos assuntos em uma necessidade da dieta do baixo-sódio de ser testado.
  • O papel adiciona: o “metabolismo do citrato do sildenafil entre o ser humano e o rato é diferente.”

Embora as estatísticas fossem duras de vir perto, mais pouca de 700 americanos, na maior parte masculinos, herdaram formulários do NDI. Muito mais pacientes adquiriram o NDI com da utilização de determinados medicamentos de venta com receita, ou outras circunstâncias físicas ou doenças, mas o total é ainda pequeno.

“Estudando as mutações do receptor do vasopressin que afectam a concentração da urina era uma possibilidade compreender o papel de alguns ácidos aminados ou motivos da seqüência nesta proteína na fisiologia da pilha,” o autor principal Bouley disse. “Este conhecimento pode ser aplicado a outras proteínas e outras doenças que envolvem o tráfico da proteína, incluindo a fibrose cística, onde as proteínas anormais prendidas nas pilhas não podem executar sua função fisiológico normal,” Bouley notaram.