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A mutação das mostras do Estudo no gene NOTCH1 causa a doença da válvula aórtica

Estudando cinco gerações de uma família de Dallas, os pesquisadores Do Sudoeste do Centro Médico de UT descobriram que uma mutação em um gene chave causa a doença da válvula aórtica, um defeito congénito comum em coração assim como um contribuinte principal à doença cardíaca adulta.

No estudo, disponível na edição em linha da Natureza do jornal, pesquisadores fez a varredura do ADN de 11 membros de uma família que fosse afectada com doença cardíaca aórtica. Os pacientes variaram das crianças com redução severo da válvula aórtica a 50 - e os 60 anos de idade que tiveram tal acúmulo severo do cálcio em suas válvulas de coração que exigiram válvulas da substituição.

Os pesquisadores Do Sudoeste de UT encontraram que todos os parentes com alguma manifestação da doença da válvula aórtica tiveram uma mutação em um gene chamado NOTCH1.

Um segundo, família menor em San Diego afligido com a desordem de coração igualmente teve membros com uma segunda mutação no mesmo gene, fornecendo a evidência de forma convincente que os pesquisadores tinham encontrado a relação genética à doença cardíaca aórtica, disse o Dr. Vidu Garg, professor adjunto da pediatria e da biologia molecular e autor principal do estudo.

As “Mutações em NOTCH1 causam um defeito desenvolvente adiantado na válvula aórtica,” o Dr. Garg disse.

A válvula aórtica é ficada situada entre o ventrículo esquerdo, ou uma mais baixa câmara do coração, e da artéria a maior, a aorta. O ventrículo esquerdo bombeia o sangue oxigênio-rico na aorta, que leva o sangue ao cérebro e o resto do corpo.

A válvula aórtica normal é compo de três “folhetos,” as aletas do tecido que aberto e perto de permita a sangue correm através da válvula em somente um sentido. Aproximadamente 1 por cento a 2 por cento da população de mundo são nascidos com os somente dois folhetos da válvula, um defeito chamado válvula aórtica do pré-molar. A circunstância predispor indivíduos à estenose da válvula aórtica, uma circunstância que reduza severamente a passagem para que o sangue retire o coração, e em muitos casos, exige a cirurgia no nascimento.

O redução da válvula pode ser tão severo quando o feto ainda se tornar que o sangue não pode sair do ventrículo. Nos casos, o ventrículo não cresce, e a criança é nascida com uma circunstância chamada síndrome esquerda hypoplastic do coração.

“O ventrículo esquerdo destas crianças é quase inexistente, e são nascidos com um dos tipos os mais severos de doença cardíaca congenital, que esclarece um quarto de todas as crianças que morrem da doença cardíaca,” disseram o Dr. Deepak Srivastava, autor superior do papel. O Dr. Srivastava é um professor anterior da pediatria e da biologia molecular em UT Do Sudoeste, onde e seus colegas executaram a pesquisa da Natureza. É actualmente director do Instituto de Gladstone da Doença Cardiovascular e do professor da pediatria na Universidade Da California, San Francisco.

“Nós sabemos que os problemas da válvula aórtica causam aquelas mortes, assim que nós pensamos que as mutações NOTCH1 são prováveis a causa de alguns casos da síndrome esquerda hypoplastic do coração também,” disse o Dr. Srivastava, que é o Professor Distinguido Pirag de William e de Adeline na Cardiologia Desenvolvente Pediatra.

Muitos povos carregados com a válvula aórtica do pré-molar vão sobre desenvolver a calcificação adiantada, ou o endurecimento, de suas válvulas aórticas, que é o terço a maioria de causa comum da doença cardíaca nos adultos. Enquanto os depósitos do cálcio se acumulam na válvula, os folhetos não abrem normalmente, e a capacidade do coração para fornecer o sangue às diminuições do corpo. Eventualmente a válvula deve ser substituída.

“Nosso trabalho sugere que a calcificação da válvula aórtica possa ser uma manifestação de uma mutação em NOTCH1 ou em genes relacionados,” o Dr. Garg disse. “A longo prazo, nós podemos poder usar essa informação para seleccionar em risco aqueles, possivelmente dando a pacientes a oportunidade de fazer uma intervenção farmacológica ou do estilo de vida para retardar a progressão da calcificação. Eu penso que é onde o serviço público clínico desta pesquisa estará muito provavelmente.”

O Dr. Garg disse que a fim identificar agentes terapêuticos possíveis, um estudo mais adicional é necessário determinar exactamente como o gene NOTCH1 conduz à calcificação.

“Devido a estas famílias, nós encontramos que a proteína NOTCH1 fechou normalmente os factores que a revelação do osso do controle, e este pode fornecer indícios para porque os tecidos se tornam calcificados anormalmente no ajuste da doença,” o Dr. compreensivo Srivastava disse.

Outros pesquisadores Do Sudoeste de UT envolvidos no estudo eram técnico Alecia Muth da pesquisa; assistente de pesquisa no Resgate de Joshua da medicina interna, assistente do estudante de pesquisa do estudante na cirurgia Marie Schluterman, analista do programador no Centro de Eugene McDermott para o Crescimento e a Revelação Humanos Robert Barnes, e Dr. companheiro pediatra Isabelle Rei. Dr. Paul Grossfeld de Uc San Diego igualmente contribuído.

http://www.utsouthwestern.edu/