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La mutación de las demostraciones del Estudio en el gen NOTCH1 causa enfermedad de la válvula aórtica

Estudiando cinco generaciones de una familia de Dallas, los investigadores Al Sudoeste del Centro Médico de UT han descubierto que una mutación en un gen dominante causa enfermedad de la válvula aórtica, un defecto de nacimiento común del corazón así como un principal contribuyente a la enfermedad cardíaca adulta.

En el estudio, disponible en la edición en línea de la Naturaleza del gorrón, investigadores exploró la DNA de 11 piezas de una familia que fue afectada con enfermedad cardíaca aórtica. Los pacientes colocaron de niños con estrecharse severo de la válvula aórtica a 50 - y 60 años que tenían tal acumulación severa del calcio en sus válvulas de corazón que requirieron las válvulas del repuesto.

Los investigadores Al Sudoeste de UT encontraron que todos los parientes con una cierta manifestación de la enfermedad de la válvula aórtica tenían una mutación en un gen llamado NOTCH1.

Un segundo, una familia más pequeña en San Diego afligió con el desorden de corazón también tenía piezas con una segunda mutación en el mismo gen, proporcionando las pruebas convincentes que los investigadores habían encontrado la conexión genética a la enfermedad cardíaca aórtica, dijo al Dr. Vidu Garg, profesor adjunto de la pediatría y de la biología molecular y autor importante del estudio.

Las “Mutaciones en NOTCH1 causan un defecto de desarrollo temprano en la válvula aórtica,” el Dr. Garg dijo.

La válvula aórtica está situada entre el ventrículo izquierdo, o un compartimiento más inferior del corazón, y de la arteria más grande, la aorta. El ventrículo izquierdo bombea sangre oxígeno-rica en la aorta, que lleva sangre al cerebro y el descanso del cuerpo.

La válvula aórtica normal se compone de tres “hojas sueltas,” las solapas del tejido que abierto y cerca de no prohiba a sangre atraviesan la válvula en solamente una dirección. El Cerca De 1 por ciento al 2 por ciento de la población de mundo nace con solamente dos hojas sueltas de la válvula, un defecto llamado válvula aórtica con dos cúspides. La condición predispone a individuos a la estenosis de la válvula aórtica, una condición que estreche seriamente el pasaje para que la sangre salga el corazón, y en muchos casos, requiere cirugía en el nacimiento.

El estrecharse de la válvula puede ser tan severo mientras que el feto todavía se está convirtiendo que la sangre no puede salir del ventrículo. En esos casos, el ventrículo no crece, y el niño nace con una condición llamada síndrome izquierdo hipoplástico del corazón.

“El ventrículo izquierdo de estos niños es casi inexistente, y nacen con uno de los tipos más severos de enfermedad cardíaca congénita, que explica a un cuarto de todos los niños que mueran de enfermedad cardíaca,” dijeron al Dr. Deepak Srivastava, autor mayor del papel. El Dr. Srivastava es profesor anterior de la pediatría y de la biología molecular en UT Al Sudoeste, donde él y sus colegas realizaron la investigación de la Naturaleza. Él es actualmente director del Instituto de Gladstone de la Enfermedad Cardiovascular y del profesor de la pediatría en la Universidad de California, San Francisco.

“Sabemos que los problemas de la válvula aórtica causan esas muertes, así que pensamos que las mutaciones NOTCH1 son probables la causa de algunos casos del síndrome izquierdo hipoplástico del corazón también,” dijo al Dr. Srivastava, que es el Profesor Distinguido Pirag de Guillermo y de Adelina en Cardiología De Desarrollo Pediátrica.

Mucha gente nacida con la válvula aórtica con dos cúspides continúa desarrollar la calcificación temprana, o el endurecimiento, de sus válvulas aórticas, que es el tercero la mayoría de la causa común de la enfermedad cardíaca en adultos. Mientras Que los depósitos del calcio se acumulan en la válvula, las hojas sueltas no se abren normalmente, y la capacidad del corazón de suministrar sangre a las disminuciones del cuerpo. La válvula debe ser reemplazada Eventual.

“Nuestro trabajo sugiere que la calcificación de la válvula aórtica pueda ser una manifestación de una mutación en NOTCH1 o genes relacionados,” al Dr. Garg dijo. “A largo plazo, podemos poder utilizar esa información para revisar esos en peligro, posiblemente dando a pacientes la oportunidad de hacer una intervención farmacológica o de la forma de vida para retrasar la progresión de la calcificación. Pienso que es donde estará el utilitario clínico de esta investigación muy probablemente.”

El Dr. Garg dijo que para determinar agentes terapéuticos posibles, el estudio adicional es necesario determinar exactamente cómo el gen NOTCH1 lleva a la calcificación.

“Debido a estas familias, encontramos que la proteína NOTCH1 cerró normalmente los factores que el revelado del hueso del mando, y éste puede proporcionar a las pistas para porqué los tejidos se calcifican anormalmente en la configuración de la enfermedad,” el Dr. de comprensión Srivastava dijo.

Otros investigadores Al Sudoeste de UT implicados en el estudio eran técnico Alecia Muth de la investigación; asistente de investigación del estudiante en el Rescate de Joshua del remedio interno, asistente de investigación del estudiante en la cirugía Marie Schluterman, analista del programador en el Centro de Eugene McDermott para el Incremento y el Revelado Humanos Roberto Barnes, y el Dr. compañero pediátrico Isabel Rey. El Dr. Paul Grossfeld de Uc San Diego también contribuido.

http://www.utsouthwestern.edu/