O monóxido de carbono podia despejar ser uma vida-poupança para os pacientes que recuperam das transplantações de órgão

O monóxido de carbono, um gás venenoso que matasse milhares de americanos cada ano, poderia despejar ser uma vida-poupança para os pacientes que recuperam das transplantações de órgão, cursos ou cardíaco de ataque, de acordo com a pesquisa nova do centro cardiovascular da Universidade do Michigan.

Em um estudo recente, os cientistas do U-M encontraram aquele que inalam pequenas quantidades de monóxido de carbono para diversas semanas depois que a cirurgia de transplantação impediu a revelação de uma reacção inflamatório letal nos ratos experimentais que recebem a traqueia transplantada, ou traqueias.

Se a terapia do monóxido de carbono trabalha também em pacientes humanos como faz nos ratos, poderia impedir uma resposta inflamatório, chamada o bronchiolitis obliterative, que se torna em quase 50 por cento de todos os pacientes que recebem uma transplantação do pulmão de um doador não relacionado. OB é a complicação a mais comum que segue uma transplantação do pulmão nos seres humanos e no mais mortal. Ocorre quando o sistema imunitário do paciente rejeita o pulmão transplantado e envia um exército de pilhas de T para atacar e destruir o tecido estrangeiro.

“Ninguém é certo exactamente como acontece, mas as vias aéreas pequenas no pulmão incham e tornam-se progressivamente menores até que o paciente não possa respirar,” dizem David J. Pinsky, M.D., J. Griswold Ruth, professor de M.D. & de Margery Hopkins Ruth da medicina interna e chefe da medicina cardiovascular na Faculdade de Medicina do U-M, que dirigiu a pesquisa. “Actualmente, nós não temos nenhum tratamento eficaz para OB. A menos que o paciente receber uma transplantação nova do pulmão, o resultado é geralmente fatal.”

Os resultados do estudo do U-M foram publicados o 18 de julho na introdução a mais recente do jornal da medicina experimental (JEM).

Focos da equipa de investigação de Pinsky no relacionamento entre o monóxido de carbono e o óxido nítrico - dois gáss venenosos produziram por tipos diferentes de pilhas no corpo. Os resultados da pesquisa do U-M sugerem que as possibilidades de um paciente da vida ou da morte depois que uma transplantação do pulmão depende, na grande parte, do resultado de uma luta de poder interna entre duas enzimas que controlam a produção celular destes gáss.

“Hmox, ou a enzima do oxygenase do heme, são responsáveis para a síntese do monóxido de carbono,” Pinsky explicam. “Foi identificado primeiramente como uma proteína de choque do calor induzida sob circunstâncias do esforço para ajudar a proteger pilhas de dano. A expressão de Hmox aumenta em doentes transplantados humanos do pulmão com OB.

“A sintase do óxido nítrico, ou o iNOS, são a enzima responsável para a síntese do óxido nítrico,” Pinsky adiciona. “Quando expressou em pilhas endothelial em vasos sanguíneos, faz com que dilatem-se e relaxem-se. Mas quando expressou em pilhas epiteliais nas vias aéreas, gera uma inundação das leucócito que provocam uma resposta inflamatório. A expressão do iNOS igualmente aumenta durante a rejeção da transplantação do pulmão.

“Nós pensamos que Hmox e o monóxido de carbono são a maneira do corpo de tentativa limitar a inflamação e o ferimento do tecido induzidos pelo iNOS e óxido nítrico durante a rejeção da transplantação,” Pinsky dizemos. “Nossos dados mostram que a produção localizada do CO fornece a protecção crítica contra o OB induzido pela expressão do iNOS. É um mecanismo de equilíbrio. Quando a expressão de Hmox vai acima, reduz a expressão do iNOS e suprime um caminho chave da sinalização envolvido na resposta imune.”

Para testar sua hipótese, os cientistas do U-M estudaram dois tipos de ratos experimentais - um grupo faltou o gene para a enzima de Hmox e foi incapaz de sintetizar o monóxido de carbono. Um outro grupo produziu raramente níveis elevados de Hmox e de CO. Quando os cientistas do U-M transplantaram traqueias de um tipo de rato no outro, as diferenças genéticas entre as duas tensões dos ratos provocaram a rejeção da transplantação, a inflamação e o redução significativo da via aérea nos receptores da transplantação.

Mas os cientistas do U-M descobriram que poderiam salvar os ratos tendo os inalam o ar CO-enriquecido (100 ppm) por duas semanas após a transplantação, ou dando lhes uma droga que induzisse níveis elevados de expressão de Hmox.

“Nós encontramos que os níveis naturais da enzima de Hmox não eram altamente bastante impedir a oclusão da via aérea nos ratos após a transplantação,” dizemos Hiroaki Harada, M.D., um research fellow do U-M e co-primeiro autor do estudo. “Nós tivemos que usar drogas para impulsionar a expressão de Hmox nos ratos ou para impulsionar seu produto final com inalação prolongada do monóxido de carbono.”

De “o monóxido carbono é letal em determinadas doses, mas os animais toleraram o nível de 100 ppm por duas semanas sem problemas aparentes,” Pinsky diz. “Em termos humanos, é equivalente à quantidade que você receberia o assento em um engarrafamento em Cidade do México.”

O passo seguinte era analisar a quantidade de enzima de Hmox expressada nos glóbulos brancos e nas pilhas epiteliais que alinham a traqueia transplantada. “Nós fizemos este para determinar a fonte de CO,” Pinsky diz. “Estava vindo de infiltrar pilhas imunes do anfitrião ou das pilhas epiteliais fornecedoras que alinham o enxerto? A fim impedir a rejeção da via aérea, nossos resultados mostram que a expressão de Hmox e a geração de monóxido de carbono devem ocorrer em pilhas transplantadas do tecido.”

Os pesquisadores igualmente encontraram que quando o monóxido de carbono inalado e internamente produzido teve um efeito positivo na inflamação e no redução da via aérea da transplantação, inalaram o óxido nítrico não tiveram nenhum efeito e o óxido nítrico internamente produzido fez a reacção inflamatório mais ruim.

A equipa de investigação de Pinsky publicou previamente a evidência para a eficácia terapêutica da inalação do CO nos ratos que recuperam do tipo dos ferimentos cardiovasculares causados por coágulos de sangue aos pulmões. Pinsky mantem que o exercicio de equilibrio entre o CO e NENHUM é um factor importante na rejeção da transplantação após transplantações de coração e na recuperação após outros tipos de dano ao sistema cardiovascular.

Pinsky acredita que o monóxido de carbono pode um dia ser tão comum no hospital ICU como o óxido nítrico inalado é hoje, mas adverte que muita pesquisa adicional estará exigida para resolver perguntas importantes da dose e da toxicidade.

“O indicador terapêutico para o monóxido de carbono é muito pequeno,” diz. As “pequenas quantidades são boas, mas um pouco de mais matá-lo-ão. Assim a dosagem será sempre um assunto importante em todas as terapias futuras.”