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Protéine p53 est le « gardien » de notre génome

Protéine p53 est le « gardien » de notre génome. Lorsque les lésions de l'ADN sont présente, p53 s'arrête à la division cellulaire et donne de la cellule suffisamment de temps de la pour réparer. Si le dommage est irréparable, la protéine définit au large de la mort cellulaire programmée et protège les cellules de dégénérescence.

Dans 50 % de toutes les tumeurs humaines, p53 n'est pas fonctionnel. En cas de syndrome de Li-Fraumeni, une maladie génétique qui mène aux tumeurs à un âge précoce, p53 est muté. Les mutations influent sur le site de liaison de l'ADN de la protéine ou déstabilisent la protéine. En outre, il y a des mutations dans un article court, hélicoïdal qui ne tombent dans une de ces catégories. Maintenant, chercheurs allemands ont expliqué pourquoi ces aussi inhibent la fonction du gène p53.

Une équipe de chercheurs du département de la chimie à l' Université technique de Munich, le Centre de RMN bavarois et Penzberg Pharma Research Center de Roche Diagnostics Inc. a démontré que le site de liaison de l'ADN sur p53 se lie aux sites d'ADN spéciaux lorsqu'il est sous la forme d'un dimère. Le segment hélicoïdal semble être responsable de cette dimérisation. Le groupe, dirigé par Horst Kessler, puis généré des différentes mutations spécifiques dans ce segment et étudie la capacité des mutants de lier l'ADN. Acides aminés postes 180 et 181 s'est avérée particulièrement intéressante. En p53 sauvage, poste 180 est occupé par l'acide glutamique (Glu) et 181 par arginine (Arg). Les protéines avec des mutations uniques dans lequel Glu-180 a été remplacé par Arg ou Arg-181 a été remplacé avec Glu (mettre deux des acides aminés mêmes à côté de l'autre) pourraient ne plus dimérisent et ne lient pas ADN ainsi. Un mélange de ces deux mutants, se lie à l'opposé, ainsi que la protéine naturelle. Si les positions de l'Arg et Glu sont échangées dans une double mutation, le mutant lie ainsi que sauvage p53.

Comment expliquer ces résultats ? Le secret réside dans la charge négative de Glu-180 et la charge positive de l'Arg-181. Lorsque deux des chaînes des protéine naturelle dimérisent, ces attirent mutuellement et ponts salins de former deux. Si les deux acides aminés sont échangés, il ne fait aucune différence pour les ponts de sels ; chaque position associe toujours positive et une charge négative. Toutefois, dans les mutations uniques, des accusations similaires sont égalées et repoussent les uns des autres. Si les deux mutations uniques sont mélangées, positive–positive rencontre negative– négative et tout va bien.

« Nos résultats prouvent que la dimérisation proposée, qui stabilise la liaison sélective de l'ADN, est en grande partie maintenus ensemble par deux ponts salins, » dit Kessler. « De plus, les mutations qui causent des tumeurs des positions 180 et 181 dans le Syndrome de Li-Fraumeni aussi plus compréhensibles. L'ADN n'est plus lié étroitement assez en raison du défaut de dimérisent. »

Angewandte Chemie International Edition, doi : 10.1002/anie.200501887

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