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La Proteina p53 è “il guardiano„ del nostro genoma

La Proteina p53 è “il guardiano„ del nostro genoma. Quando il danno del DNA è presente, p53 ferma la divisione cellulare e dà alla cella abbastanza tempo di ripararlo. Se il danno è irreparabile, la proteina provoca la morte programmata delle cellule e protegge le celle da degenerazione.

In 50% di tutti i tumori umani, p53 non è funzionale. Nei casi della sindrome di Li-Fraumeni, una malattia che genetica quella piombo ai tumori in età precoce, p53 è mutata. Le mutazioni pregiudicano il sito dell'DNA-associazione della proteina o destabilizzano la proteina. Inoltre, ci sono mutazioni in una breve, sezione elicoidale che non cadono in neanche di queste categorie. I ricercatori Tedeschi ora hanno spiegato perché questi egualmente inibiscono la funzione di p53.

Un gruppo dei ricercatori dall'Instituto di Chimica all'Università Tecnica di Monaco Di Baviera, del Centro RMN Bavarese e di Centro di Ricerca di Pharma di Penzberg di Roche Diagnostics Inc. ha dimostrato che il sito dell'DNA-associazione su p53 lega ai siti speciali del DNA quando è sotto forma di dimero. Il segmento elicoidale sembra essere responsabile di questa dimerizzazione. Il gruppo, intestato da Horst Kessler, mutazioni specifiche differenti allora generate in questo segmento e studiato la capacità dei mutanti di legare DNA. L'Amminoacido posiziona 180 e 181 rivelati essere particolarmente interessante. In p53 selvaggio tipo, la posizione 180 è occupata da acido glutammico (Glu) e 181 da arginina (Arg). Le Proteine con le singole mutazioni in cui Glu-180 è stato sostituito con Arg o Arg-181 sono state sostituite con Glu (che mette due degli stessi amminoacidi accanto a ogni altro) potrebbero più non non dimerize e non hanno legato il DNA pure. Una miscela sia dei mutanti, al contrario, legature come pure la proteina naturale. Se le posizioni di Arg e Glu sono scambiate in una doppia mutazione, il mutante lega come pure p53 selvaggio tipo.

Come possono questi risultati essere spiegati? Il segreto si trova nella carica negativa di Glu-180 e nella carica positiva di Arg-181. Quando due delle catene naturali della proteina dimerize, questi si attirano e formano due ponti di sale. Se i due amminoacidi sono scambiati, non fa differenza per i ponti di sale; ogni posizione ancora comprende sia una carica positiva che negativa. Tuttavia, nelle singole mutazioni, le simili spese sono abbinate su e si respingono. Se le due singole mutazioni sono miste, positivo-positivo incontra negativo negativo e tutto è bene.

“I Nostri risultati provano che la dimerizzazione proposta, che stabilizza il legame selettivo del DNA, in gran parte è tenuta insieme da due ponti di sale,„ dice Kessler. “Inoltre, le mutazioni tumore-causanti della 180 e 181 posizione nella Sindrome di Li-Fraumeni egualmente diventano comprensibili. Il DNA più non è limitato abbastanza strettamente a causa dell'omissione di dimerize.„

Edizione Internazionale di Angewandte Chemie, doi: 10.1002/anie.200501887

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