Première épreuve de la façon dont l'anémie de Fanconi d'affection rare entraîne l'instabilité chromosomique

Les découvertes étonnantes de juste cinq patients a mené à la première épreuve de la façon dont l'anémie de Fanconi d'affection rare entraîne l'instabilité chromosomique. Une équipe des chercheurs internationaux, aboutie par des scientifiques à l'université de Rockefeller, enregistre les découvertes dans la question de septembre de la génétique de nature.

Les scientifiques ont trouvé une mutation génique pas précédemment connue pour être lié à l'anémie de Fanconi, et ils disent que BRIP1 est le premier gène lié à la maladie dont la protéine a un fonctionnement connu. Que la protéine, connue sous le nom de BACH1, aide normalement l'ADN à dérouler afin de pour être réparée, et si elle ne peut pas fonctionner, les dégâts chromosomiques s'accumule, ils disent.

« Nous avons su pendant des décennies que les patients avec l'anémie de Fanconi ont des chromosomes qui se brisent facilement, mais aucun des nombreux gènes n'a précédemment trouvé pour être associé à la maladie a expliqué ce phénomène. Cette tige neuve aux mutations BRIP1 a pu avoir indiqué un lecteur central à l'étude de la maladie, » dit l'investigateur principal de l'étude, Arleen Auerbach, le Ph.D., qui dirige le laboratoire de la génétique humaine et de l'hématologie chez Rockefeller. Fonctionner avec elle étaient des chercheurs de deux universités allemandes et de centre de lutte contre le cancer commémoratif de Sloan-Kettering à New York.

« Donné ces découvertes neuves, nous pouvons maintenant proposer que les interruptions de double-boucle d'ADN soient les lésions qui sont à la base de la pathologie de cette maladie, » dise Auerbach, qui est internationalement connu pour son travail sur le trouble et pour le grand Bureau d'ordre d'anémie de Fanconi il met à jour chez Rockefeller.

L'anémie de Fanconi (FA) est un trouble hérité caractérisé par les anomalies du développement, l'aplasie médullaire potentiellement mortelle, et la prédisposition à un grand choix de cancers. Les chercheurs ont longtemps su que les patients présentant la maladie ont des chromosomes qui ne sont pas promptement réparés quand ils se brisent ; en fait, une prise de sang produite en 1981 par Auerbach, qui emploie un produit chimique qui particulièrement les augmentations qui endommagent, est maintenant mondiale utilisé pour diagnostiquer le fa.

Auerbach et d'autres ont soupçonné que cette instabilité chromosomique de cachet soit associée aux défectuosités en gènes de gardien qui aident à mettre à jour l'intégrité de l'ADN. Une raison de cette hypothèse est que quelques protéines déjà recensées d'anémie de Fanconi accumulées aux noyaux des cellules normales avec la protéine produite par le gène BRCA1, qui est censé pour aider à mettre à jour la stabilité d'ADN, mais une fois mutée, est la protéine principale de prédisposition au cancer du sein.

Les chercheurs avaient théorisé que l'erreur fondamental dans le fa se situe dans les sept gènes qui doivent fonctionner ensemble pour produire une protéine « composé » qui active une autre protéine cellulaire existante connue sous le nom de FANCD2. FANCD2 est censé alors pour fonctionner avec la protéine BRCA1 pour réparer les dégâts continuels d'ADN qui résultent de la lumière solaire excessive, la radiothérapie, exposition aux produits chimiques carcinogènes et même de la division cellulaire normale.

« Tous ces sept gènes de Fanconi doivent être normaux -- si on n'est pas, alors FANCD2 n'est pas activé, » dit Auerbach. Mais il ajoute que personne ne sait ce qui les protéines FANCD2, BRCA1 ou même BRCA2 -- produit par un autre gène de prédisposition au cancer du sein qui a été également lié à FANCD2 -- font réellement.

« Personne ne connaît le rôle précis de l'un de ces gènes et protéines, mais de nous le croient que si le BRCA1 ou le BRCA2, ou les gènes l'uns des de Fanconi qui activent D2 sont défectueux, une séquence d'opérations est perturbée et la réparation de l'ADN est bloquée, » dit.

Mais Auerbach et son équipe de recherche ont été déconcertés qu'environ 20 patients dans le Bureau d'ordre international plus de l'anémie de Fanconi 1.000 (IFAR) n'ont eu aucune mutation en gènes l'uns des connus pour être associé à la maladie, pourtant il n'y avait aucune question qu'elles ont eu l'anémie de Fanconi. « Ces patients ont eu la maladie, pourtant leur FANCD2 a été activé normalement, et il n'y avait aucun problème avec le BRCA1 ou BRCA2, » il dit.

Ainsi Auerbach et ses collègues ont sélecté quatre familles pour une analyse détaillée de gène, basées sur le soupçon qu'il y avait, dans chacune des familles, un « effet de fondateur » -- un changement de la fréquence d'une mutation génique qui se produit quand une population est descendue seulement de quelques personnes. Deux de ces familles étaient Inuit (Canadiens indigènes) : on a eu deux enfants avec l'anémie de Fanconi et l'autre famille a eu un enfant unique avec la maladie. « Nous avons soupçonné qu'il ait y eu une mutation unique dans un gène unique qui a affecté ces enfants, » Auerbach dise.

Les chercheurs ont également sélecté deux familles hispaniques dans lesquelles ils ont su que les parents étaient des cousins au premier degré, et chacun a eu un enfant affecté.

Les chercheurs ont appliqué la première fois un test qui pourrait leur indiquer si le gène offensant était « en amont » ou « en aval » de FANCD2 activé - c.-à-d., l'action du gène mutant est-elle tombée dans la voie moléculaire avant que FANCD2 ait été activé, ou après, respectivement ? La réponse était que le problème a été situé en aval d'un FANCD2 normalement de fonctionnement.

Les chercheurs ont alors tracé des SNP dans le génome de ces patients et les familles, recherchant change dans ce qu'un seul synthon chimique dans l'ADN diffère du synthon habituel à cette position. Puisque le fa est une maladie génétique récessive, un enfant affecté doit hériter de deux copies d'un gène errant, chacun d'un parent qui a transporté une mutation unique.

Ils ont été effrayés pour trouver seulement un emplacement étrange dans le génome entier, sur le chromosome 17, qui était présent dans chacune des quatre familles. Davantage de recherche a découvert deux gènes candidats dans cette région, et aucun des patients n'a eu une anomalie dans l'un d'entre eux. Mais il toutes les mutations eues dans le deuxième gène, BRIP1.

« Ce qui était très étonnant à nous est que tandis que chacun des cinq patients était homozygote pour une mutation dans le gène, comme prévu, a tout eu la même mutation en ce gène, » Auerbach dit. En d'autres termes, les cinq patients chaque deux copies héritées de la même mutation, une de chaque parent.

Quand les chercheurs ont regardé les autres familles dans leur Bureau d'ordre sans des mutations connues en gènes l'uns des liés à la maladie, ils ont trouvé six patients supplémentaires présentant cette même mutation BRIP1, trois de qui étaient homozygotes.

Maintenant l'histoire a commencé à avoir du sens pour les chercheurs, depuis la protéine, BACH1, produit par BRIP1, a été connue pour être une hélicase, une classe des enzymes qui déroulent les deux boucles de la double helice d'ADN de sorte que la synthèse d'ADN puisse avoir lieu. Et ils ont su de la littérature scientifique que BACH1 agit l'un sur l'autre avec la protéine BRCA1.

« C'est le premier gène lié à l'anémie de Fanconi que nous avons un fonctionnement défini pour, » dit Auerbach. « Il agit l'un sur l'autre directement avec le BRCA1, et est connu pour jouer un rôle dans le réglage des interruptions de double-boucle d'ADN. »

BACH1 pourrait être la tige entre FANCD2 et le BRCA1, les chercheurs indiquent.

« Il se peut que l'ADN ne puisse pas être réparé sans BACH1 normalement de fonctionnement, » dit Auerbach. « Ainsi peut-être l'activation FANCD2 n'est pas le point final, en tant qu'eu été pensée, mais cela elle doit faire quelque chose en aval qui ne peut pas faire si BACH1 n'est pas présent. »