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Prima prova di come l'anemia rara di Fanconi di disordine causa l'instabilità cromosomica

I risultati sorprendenti da appena cinque pazienti piombo alla prima prova di come l'anemia rara di Fanconi di disordine causa l'instabilità cromosomica. Un gruppo dei ricercatori internazionali, piombo dagli scienziati alla Rockefeller University, riferisce i risultati nell'emissione di settembre della genetica della natura.

Gli scienziati hanno trovato una mutazione genetica non precedentemente conosciuta per essere collegato con l'anemia di Fanconi e dicono che BRIP1 è il primo gene connesso con la malattia di cui la proteina ha una funzione conosciuta. Che la proteina, conosciuta come BACH1, aiuta normalmente il DNA a svolgersi per essere riparato e se non può funzionare, danno cromosomico si accumula, dicono.

“Abbiamo saputo per le decadi che i pazienti con l'anemia di Fanconi hanno cromosomi che si rompono facilmente, ma nessuno dei molti geni precedentemente hanno trovato per essere associati con la malattia hanno spiegato questo fenomeno. Questo nuovo collegamento alle mutazioni BRIP1 può rivelare un giocatore centrale in via di sviluppo della malattia,„ dice il ricercatore principale dello studio, Arleen Auerbach, Ph.D., che dirige il laboratorio della genetica umana e dell'ematologia a Rockefeller. Lavorando con lei era ricercatori da due università tedesche e dal centro commemorativo del Cancro di Sloan-Kettering in New York.

“Dato questi nuovi risultati, possiamo ora suggerire che le rotture del doppio filo del DNA siano le lesioni che sono alla base della patologia di questa malattia,„ dica Auerbach, che internazionalmente è conosciuto per il suo lavoro sul disordine e per la grande registrazione dell'anemia di Fanconi mantiene a Rockefeller.

L'anemia di Fanconi (FA) è un disordine ereditato caratterizzato dalle anomalie inerenti allo sviluppo, dall'errore pericoloso del midollo osseo e dalla predisposizione a vari cancri. I ricercatori lungamente hanno saputo che i pazienti con la malattia hanno cromosomi che non sono riparati prontamente quando si rompono; infatti, un'analisi del sangue creata nel 1981 da Auerbach, che usa un prodotto chimico che specificamente aumenti che danneggiano, ora è usata universalmente per diagnosticare il FA.

Auerbach ed altri hanno sospettato che questa instabilità cromosomica dell'marchio di garanzia è associata con i difetti nei geni del guardiano che contribuiscono a mantenere l'integrità di DNA. Una ragione per questa ipotesi è che alcune proteine già identificate dell'anemia di Fanconi accumulate nei nuclei delle celle normali con proteina prodotta dal gene BRCA1, che è creduto per contribuire a mantenere la stabilità del DNA, ma una volta mutata, è la proteina principale di predisposizione del cancro al seno.

I ricercatori avevano teorizzato che la faglia di fondo nel FA si trova nei sette geni che devono lavorare insieme per produrre una proteina “complesso„ che attiva un'altra proteina cellulare attuale conosciuta come FANCD2. FANCD2 poi è creduto per lavorare con proteina BRCA1 per riparare il danno costante del DNA che deriva da eccessiva luce solare, radiazione, l'esposizione ai prodotti chimici cancerogeni e perfino da divisione cellulare normale.

“Tutti questi sette geni di Fanconi devono essere normali -- se uno non è, quindi FANCD2 non è attivato,„ dice Auerbach. Ma aggiunge che nessuno conosce che cosa le proteine FANCD2, BRCA1 o persino BRCA2 -- prodotto da un altro gene di predisposizione del cancro al seno che egualmente è stato collegato a FANCD2 -- realmente stanno facendo.

“Nessuno conosce il ruolo preciso qualcuno di questi geni e proteine, ma noi la crede che se BRCA1 o BRCA2, o c'è ne dei geni di Fanconi che attivano D2 sono difettosi, una serie di eventi sia interrotta e la riparazione del DNA sia bloccato,„ dice.

Ma Auerbach ed il suo gruppo dei ricercatori sono stati imbarazzati circa 20 pazienti nella registrazione internazionale più dell'anemia di 1.000 Fanconi (IFAR) non non che mutazioni in c'è ne dei geni conosciuti per essere associato con la malattia, eppure non c'era domanda che hanno avute anemia di Fanconi. “Questi pazienti hanno avuti la malattia, eppure il loro FANCD2 è stato attivato normalmente e non c'erano problemi con BRCA1 o BRCA2,„ dice.

Così Auerbach ed i suoi colleghi hanno selezionato quattro famiglie per un'analisi dettagliata del gene, in base al sospetto che c'era, in ciascuna delle famiglie, “un effetto del fondatore„ -- un cambiamento nella frequenza di una mutazione genetica che accade quando una popolazione è discesa soltanto da alcune persone. Due di queste famiglie erano inuit (canadesi aborigeni): uno ha avuto due bambini con l'anemia di Fanconi e l'altra famiglia ha avuta un singolo bambino con la malattia. “Abbiamo sospettato che c'era una singola mutazione in un singolo gene che ha pregiudicato questi bambini,„ Auerbach dice.

I ricercatori egualmente hanno selezionato due famiglie ispane in cui hanno saputo che i genitori erano primi cugini e ciascuno ha avuto un bambino commovente.

I ricercatori in primo luogo hanno applicato una prova che potrebbe dire loro se il gene offendente era “verso l'alto„ o “a valle„ da FANCD2 attivato - cioè, l'atto del gene mutante è caduto nella via molecolare prima che FANCD2 fosse attivato, o dopo, rispettivamente? La risposta era che il problema è stato situato a valle da un FANCD2 normalmente di funzionamento.

I ricercatori poi hanno mappato SNPs nel genoma di quei pazienti e le famiglie, cercanti cambia in cui una singola particella elementare chimica nel DNA differisce dalla particella elementare usuale a quella posizione. Poiché il FA è una malattia genetica recessiva, un bambino commovente deve ereditare due copie di un gene errante, ciascuno da un genitore che ha portato una singola mutazione.

Sono stati fatti sussultare per trovare soltanto una posizione sospetta nell'intero genoma, sul cromosoma 17, che era presente in tutte e quattro le famiglie. Ulteriore ricerca ha scoperto due geni del candidato all'interno di quella regione e nessuno dei pazienti hanno avuti un'anomalia in uno di loro. Ma essi tutte le mutazioni avute nel secondo gene, BRIP1.

“Che cosa era molto sorprendente a noi è che mentre tutti e cinque i pazienti erano omozigotici per una mutazione nel gene, come previsto, interamente ha avuto la stessa mutazione in questo gene,„ Auerbach dice. Cioè i cinque pazienti ogni due copie ereditate della stessa mutazione, una da ogni genitore.

Quando i ricercatori hanno esaminato le altre famiglie nella loro registrazione senza le mutazioni conosciute in c'è ne dei geni connessi con la malattia, hanno trovato sei nuovi pazienti con questa stessa mutazione BRIP1, tre di chi erano omozigotici.

Ora la storia ha cominciato ad avere significato ai ricercatori, dalla proteina, BACH1, prodotto da BRIP1, è stata conosciuta per essere un helicase del DNA, classe A di enzimi che svolgono i due fili di doppia elica del DNA in moda da potere avere luogo la sintesi del DNA. Ed hanno saputo dalla letteratura scientifica che BACH1 interagisce con proteina BRCA1.

“Questo è il primo gene connesso con l'anemia di Fanconi che abbiamo una funzione definita per,„ dice Auerbach. “Interagisce direttamente con BRCA1 ed è conosciuto per svolgere un ruolo nella riparazione delle rotture del doppio filo del DNA.„

BACH1 potrebbe essere il collegamento fra FANCD2 e BRCA1, i ricercatori dicono.

“Può essere che il DNA non possa essere riparato senza un BACH1 normalmente di funzionamento,„ dice Auerbach. “Così forse l'attivazione FANCD2 non è il punto finale, come avuto stato pensiero, ma quello deve fare qualcosa a valle che non possa fare se BACH1 non è assente.„