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Primera prueba de cómo la anemia rara de Fanconi del desorden causa inestabilidad cromosómica

Las conclusión asombrosamente de apenas cinco pacientes han llevado a la primera prueba de cómo la anemia rara de Fanconi del desorden causa inestabilidad cromosómica. Las personas de investigadores internacionales, llevadas por los científicos en la universidad de Rockefeller, denuncian las conclusión en la aplicación de septiembre la genética de la naturaleza.

Los científicos encontraron una mutación de gen sabida no previamente para ser relacionado con la anemia de Fanconi, y dicen que BRIP1 es el primer gen asociado a la enfermedad cuya proteína tiene una función sabida. Que la proteína, conocida como BACH1, ayuda normalmente a la DNA a desenrollar para ser reparado, y si no puede funcionar, daño cromosómico acumula, dicen.

“Hemos sabido por décadas que los pacientes con la anemia de Fanconi tienen cromosomas que se rompan fácilmente, pero ningunos de los muchos genes encontraron previamente para ser asociados a la enfermedad explicaron este fenómeno. Este nuevo eslabón a las mutaciones BRIP1 pudo haber revelado a un jugador central en el revelado de la enfermedad,” dice al investigador principal del estudio, Arleen Auerbach, el Ph.D., que dirige el laboratorio de la genética humana y de la hematología en Rockefeller. El trabajo con ella era investigadores a partir de dos universidades alemanas y del centro conmemorativo del cáncer de Sloan-Kettering en Nueva York.

“Dado estas nuevas conclusión, podemos ahora sugerir que los interruptores del doble-cabo de la DNA son las lesiones que son la base de la patología de esta enfermedad,” dicen a Auerbach, que internacionalmente se conoce para su trabajo sobre el desorden y para el registro grande de la anemia de Fanconi ella mantiene en Rockefeller.

La anemia de Fanconi (FA) es un desorden heredado caracterizado por anormalidades de desarrollo, falla peligrosa para la vida del tuétano, y la predisposición a una variedad de cánceres. Los investigadores han sabido de largo que los pacientes con la enfermedad tienen cromosomas que no se reparen fácilmente cuando se rompen; de hecho, un análisis de sangre creado en 1981 por Auerbach, que utiliza una substancia química que específicamente los aumentos que dañan, ahora se utiliza por todo el mundo para diagnosticar el FA.

Auerbach y otros sospecharon que esta inestabilidad cromosómica del sello está asociada a defectos en los genes del vigilante que ayudan a mantener la integridad de la DNA. Una razón de esta hipótesis es que algunas proteínas ya determinadas de la anemia de Fanconi acumuladas en los núcleos de células normales junto con la proteína producida por el gen BRCA1, que se cree para ayudar a mantener estabilidad de la DNA, pero cuando está transformada, es la proteína mayor de la susceptibilidad del cáncer de pecho.

Los investigadores habían teorizado que la avería subyacente en el FA miente en los siete genes que necesitan trabajar juntos para producir una proteína “complejo” que active otra proteína celular existente conocida como FANCD2. FANCD2 entonces se cree para trabajar con la proteína BRCA1 para reparar el daño constante de la DNA que resulta de la luz del sol excesiva, radiación, exposición a las substancias químicas carcinógenas e incluso de la división celular normal.

“Todos estos siete genes de Fanconi tienen que ser normales -- si no es uno, después FANCD2 no se activa,” dice Auerbach. Pero ella agrega que nadie conoce lo que las proteínas FANCD2, BRCA1 o aún BRCA2 -- producido por otro gen de la susceptibilidad del cáncer de pecho que también se ha conectado a FANCD2 -- están haciendo real.

“Nadie conoce el papel exacto ante ninguno de estos genes y proteínas, pero de nosotros la cree que si BRCA1 o BRCA2, o los genes uces de los de Fanconi que activan D2 son defectuosos, una secuencia de evento está rota y reparación de la DNA está cegada,” dice.

Pero desconcertaron Auerbach y a sus personas de los investigadores que cerca de 20 pacientes en el registro internacional más de la anemia de 1.000 Fanconi (IFAR) no tenían ninguna mutación en los genes uces de los sabidos para ser asociado a la enfermedad, con todo no había pregunta que ella tenía anemia de Fanconi. “Estos pacientes tenían la enfermedad, con todo su FANCD2 fue activado normalmente, y no había problemas con BRCA1 o BRCA2,” ella dice.

Tan Auerbach y sus colegas seleccionaron a cuatro familias para un análisis detallado del gen, sobre la base de la sospecha que había, en cada uno de las familias, un “efecto del fundador” -- un cambio en la frecuencia de una mutación de gen que ocurre cuando descienden a una población solamente de algunos individuos. Dos de estas familias eran Inuit (canadienses aborígenes): uno tenía dos niños con la anemia de Fanconi y la otra familia tenía un único niño con la enfermedad. “Sospechamos que había una única mutación en un único gen que afectó a estos niños,” Auerbach dice.

Los investigadores también seleccionaron a dos familias hispánicas en quienes sabían que los padres eran primeros primos, y cada uno tenía un niño afectado.

¿Los investigadores primero aplicaron una prueba que podría informarles si el gen que ofendía estaba “por aguas arriba” o “río abajo” de FANCD2 activado - es decir, la acción del gen de mutante bajó en el camino molecular antes de que FANCD2 fuera activado, o después de, respectivamente? La respuesta era que el problema fue situado río abajo de un FANCD2 normalmente de funcionamiento.

Los investigadores entonces correlacionaron SNPs en el genoma de esos pacientes y las familias, buscando cambian en cuál difiere un único bloque hueco químico en la DNA del bloque hueco usual en esa posición. Porque el FA es una enfermedad genética recesiva, un niño afectado necesita heredar dos copias de un gen errante, cada uno de un padre que llevó una única mutación.

Los asustaron para encontrar solamente una situación sospechada en el genoma entero, en el cromosoma 17, que estaba presente en las cuatro familias. La investigación adicional destapó dos genes del candidato dentro de esa región, y ningunos de los pacientes tenían una anormalidad en uno de ellos. Pero ellos todas las mutaciones tenidas en el segundo gen, BRIP1.

“Cuál estaba muy asombrosamente a nosotros es que mientras que los cinco pacientes eran homocigóticos para una mutación en el gen, como se esperaba, todo tenía la misma mutación en este gen,” Auerbach dice. Es decir los cinco pacientes cada dos copias heredadas de la misma mutación, una de cada padre.

Cuando los investigadores observaban a las otras familias en su registro sin mutaciones sabidas en los genes uces de los asociados a la enfermedad, encontraron a seis más pacientes con esta misma mutación BRIP1, tres de quién eran homocigóticos.

Ahora la historia comenzó a tener sentido a los investigadores, desde la proteína, BACH1, producido por BRIP1, era sabida para ser un helicase de la DNA, una clase de las enzimas que desenrollan los dos cabos del doble hélice de la DNA de modo que la síntesis de la DNA pueda ocurrir. Y sabían de la literatura científica que BACH1 obra recíprocamente con la proteína BRCA1.

“Éste es el primer gen asociado a la anemia de Fanconi que tenemos una función definida para,” dice Auerbach. “Obra recíprocamente directamente con BRCA1, y se sabe para desempeñar un papel en la reparación de los interruptores del doble-cabo de la DNA.”

BACH1 podría ser el eslabón entre FANCD2 y BRCA1, los investigadores dicen.

“Puede ser que la DNA no se pueda reparar sin un BACH1 normalmente de funcionamiento,” dice Auerbach. “Quizás la activación FANCD2 no es tan la punto final, como tenido sido pensamiento, sino que eso tiene que hacer algo río abajo que no puede ser realizado si BACH1 no está presente.”