L'avance de thérapie génique montre le potentiel pour développer la demande de règlement améliorée pour l'hémophilie

Un virus qui infecte type des insectes pourrait aider avec le développement de la demande de règlement de thérapie génique pour l'hémophilie A, une condition dans laquelle même un cahot sur le genou peut entraîner l'hémorragie interne sérieuse dans les gens.

Les chercheurs à l'université de l'Iowa Roy J. et de Lucille A. Carver College de médicament ont amélioré un vecteur -- un véhicule qui fournit la thérapie génique aux cellules -- de deux voies de produire une rectification supportée et partielle aux problèmes de coagulation dans les souris conçus pour avoir l'hémophilie A, qui est également connue comme déficit du facteur VIII. Les découvertes apparaissent dans la question septembre de 1 du sang de tourillon (le 19 août publié en ligne).

L'équipe a adapté la couche extérieure, ou la « couche, » d'un baculovirus, un virus qui infecte des guindineaux et des mites, sur un autre virus modifié. Ce véhicule hybride a pu plus facilement fixer à certaines cellules de foie et permettre aux gènes dans le véhicule de présenter les cellules. Les gènes ont alors fait effectuer les cellules de foie la protéine qui empêche saigner.

Les chercheurs ont également modifié le véhicule de sorte qu'il exprime ces gènes thérapeutiques seulement en cellules de foie, de ce fait réduisant la probabilité des effets secondaires négatifs.

Les découvertes de laboratoire ont le potentiel significatif pour développer la demande de règlement améliorée pour l'hémophilie mais ne s'appliquent pas encore aux gens, au Paul averti McCray, au professeur d'UI de la pédiatrie et à l'auteur correspondant de l'étude. « Elle est une conclusion excitante, mais nous sommes toujours beaucoup d'opérations à partir d'une thérapie génique possible pour des gens avec l'hémophilie, » il a dit.

L'hémophilie A est le trouble de coagulation sexe-joint aboutissant, affectant un dans 5.000 à 10.000 mâles. Les gens dans la condition ont une mutation génétique qui les laisse avec peu à aucune protéine du facteur VIII pour éviter la purge excessive. Les personnes avec la forme sévère de la maladie ont moins de 1 pour cent de la quantité normale de protéine. Cependant, seulement relativement une petite quantité du taux de protéine normal est nécessaire pour rendre le problème plus doux et, ainsi, moins potentiellement mortel.

La « hémophilie est considérée un candidat idéal pour la rectification avec la thérapie génique parce que si vous pourriez juste soulever l'activité du facteur VIII de moins de 1 pour cent de normale à moins 5 à 10 pour cent de normale, la tendance pour des saignements spontanés et le besoin d'hospitalisation diminueraient spectaculaire, » McCray a dit.

« Dans le modèle de souris dans notre étude, nous pouvions réaliser les niveaux de l'expression du gène qui ont converti l'hémophilie A chez la souris d'un sévère en forme douce. La rectification a duré 30 semaines -- la durée de l'étude, » il a ajouté.

Un des traitements actuels pour l'hémophilie concerne livrer en intraveineuse la protéine (génétiquement conçue) recombinée de l'ergonomie VIII pour empêcher saigner des épisodes. Cependant, l'hebdomadaire aux demandes de règlement préventives bihebdomadaires sont extrêmement cher, coûtant jusqu'à $500.000 par an. De plus, au fil du temps quelques patients peuvent développer des anticorps à la protéine, rendant les demandes de règlement moins efficaces.

Dans des études plus tôt, l'équipe de McCray, qui comprend Yubin Kang, M.D., alors un scientifique auxiliaire de recherches d'UI dans la pédiatrie (maintenant un résidant d'UI en médecine interne), a visé le foie parce que ses cellules fonctionnelles principales, hépatocytes appelés, peuvent effectuer la protéine du facteur VIII et la sécréter dans la circulation sanguine. Cependant, les chercheurs ont identifié la nécessité de viser le foie plus effectivement.

« Il a été difficile de recenser d'une manière concluante les cellules qui effectuent normalement le facteur VIII, » McCray a dit. Les « hépatocytes ne peuvent pas être la source principale de cette protéine, mais il est relativement facile les viser. Ainsi nous avons visé à trouver une voie d'obliger ces cellules à effectuer plus de elle. En réalité, nous employons les hépatocytes comme usine pour effectuer cette protéine et pour la sécréter dans la circulation sanguine. »

Pour améliorer l'objectif les hépatocytes chez les souris, l'équipe ont pris la couche de protéine de handicapés du californica d'Autographa de baculovirus et l'ont mise en circuit à un type modifié de virus félin appelé d'immunodéficience de lentivirus (FIV). FIV n'entraîne la leucémie dans les chats mais aucune maladie chez l'homme.

Le véhicule hybride bondissent efficacement aux récepteurs sur les cellules de foie parce que la couche modifiée de baculovirus sert de « clavette » cette des ajustements dans le « blocage, » ou le récepteur. Le pourcentage des cellules de foie qui ont repris le virus a augmenté d'approximativement 5 pour cent à 20 pour cent.

L'équipe a également modifié la partie du FIV qui exprime le gène thérapeutique de sorte que son promoteur qui entraîne expression du gène ait travaillé seulement quand elle était dans une cellule de foie.

« Même si ce virus modifié par FIV va à d'autres organes du fuselage, il n'exprimera pas bien parce que son promoteur est foie-détail, » McCray a dit. « Cette modification aide à éviter des effets secondaires négatifs. Par exemple, si le gène étaient exprimés en cellules immunitaires au lieu des cellules de foie, elle pourrait mener à une réaction immunitaire dommageable. »

McCray a dit que l'équipe maintenant étudie des voies complémentaires d'effectuer le vecteur hybride expriment la protéine encore meilleure.