L'avanzamento di terapia genica mostra il potenziale per sviluppare il trattamento migliore per emofilia

Un virus che infetta tipicamente gli insetti potrebbe aiutare con lo sviluppo del trattamento di terapia genica per emofilia A, una circostanza in cui anche un urto sul ginocchio può causare l'emorragia interna seria nella gente.

I ricercatori all'università di Iowa Roy J. e di Lucille A. Carver College di medicina hanno migliorato un vettore -- un veicolo che consegna la terapia genica alle celle -- in due modi creare una correzione continua e parziale ai problemi d'emorraggia in mouse costruiti per avere emofilia A, che egualmente è conosciuta come carenza di fattore VIII. I risultati compaiono nell'emissione del 1 settembre del sangue del giornale (pubblicato il 19 agosto online).

Il gruppo ha adattato il livello esterno, o “il cappotto,„ da un baculovirus, un virus che infetta le farfalle ed i lepidotteri, su un altro virus modificato. Questo veicolo ibrido ha potuto fissare più facilmente alle celle di fegato sicure e permettere che i geni all'interno del veicolo entrino nelle celle. I geni poi hanno indotto le celle di fegato a fare la proteina che evita l'emorraggia.

I ricercatori egualmente hanno modificato il veicolo in modo che esprimesse questi geni terapeutici soltanto in celle di fegato, così diminuente la probabilità degli effetti secondari negativi.

I risultati del laboratorio hanno potenziale significativo per sviluppare il trattamento migliore per emofilia ma non sono ancora applicabili alla gente, a Paul avvertenza McCray, a professore di UI della pediatria ed all'autore corrispondente dello studio. “È un'individuazione emozionante, ma siamo ancora molti punti a partire da una terapia genica possibile per la gente con emofilia,„ ha detto.

L'emofilia A è il disordine legato al sesso principale di spurgo, pregiudicante uno in 5.000 - 10.000 maschi. La gente con la circostanza ha una mutazione genetica che le lascia con piccolo a nessuna proteina di fattore VIII per impedire lo spurgo incontrollato. Le persone con il modulo severo della malattia hanno meno di 1 per cento della quantità normale di proteina. Tuttavia, soltanto una piccola quantità del livello normale della proteina è relativamente necessaria rendere il problema più delicato e, così, meno pericoloso.

“L'emofilia è considerata un candidato ideale per la correzione con terapia genica perché se poteste sollevare appena l'attività di fattore VIII da meno di 1 per cento del normale a dentro 5 - 10 per cento del normale, la tendenza per spurgo spontaneo e l'esigenza dell'ospedalizzazione avrebbero diminuito drammaticamente,„ McCray ha detto.

“Nel modello del mouse nel nostro studio, potevamo raggiungere i livelli di espressione genica che hanno convertito l'emofilia A nel mouse da un severo in modulo delicato. La correzione ha durato 30 settimane -- la durata dello studio,„ ha aggiunto.

Uno dei trattamenti correnti per emofilia comprende per via endovenosa consegnare la proteina (geneticamente costruita) recombinante di fattore umano VIII per evitare l'emorraggia degli episodi. Tuttavia, il settimanale ai trattamenti preventivi bisettimanali è estremamente costoso, costando fino a $500.000 all'anno. Inoltre, alcuni pazienti possono sviluppare col passare del tempo gli anticorpi alla proteina, rendente i trattamenti meno efficaci.

Negli studi più iniziali, il gruppo di McCray, che include Yubin Kang, M.D., allora un ricercatore di aiuto di UI nella pediatria (ora un residente di UI nella medicina interna), ha mirato al fegato perché le sue celle funzionali principali, chiamate epatociti, possono fare la proteina di fattore VIII e secernerla nella circolazione sanguigna. Tuttavia, i ricercatori hanno riconosciuto la necessità di mirare al fegato più efficacemente.

“È stato difficile da identificare conclusivamente le celle che fanno normalmente il fattore VIII,„ McCray ha detto. “Gli epatociti non possono essere la sorgente principale di questa proteina, ma sono relativamente facili da mirare a. Così abbiamo mirato a trovare un modo convincere queste celle a fare più di. In effetti, stiamo usando gli epatociti come fabbrica per fare questa proteina e per secernerlo nella circolazione sanguigna.„

Per migliorare l'obiettivo gli epatociti nei mouse, il gruppo hanno catturato il cappotto reso non valido della proteina dal californica di Autographa del baculovirus e messo sopra ad un tipo modificato di lentivirus ha chiamato il virus felino di immunodeficienza (FIV). FIV non causa la leucemia in caponi ma malattia in esseri umani.

Il veicolo ibrido limita efficientemente ai ricevitori sulle celle di fegato perché il cappotto modificato del baculovirus servisce da “tasto„ quel le misure “nel blocco,„ o nel ricevitore. La percentuale delle celle di fegato che hanno preso il virus è aumentato da circa 5 per cento - 20 per cento.

Il gruppo egualmente ha modificato la parte del FIV che esprime il gene terapeutico in modo che il suo promotore che causa espressione genica lavorasse soltanto quando era in una cella di fegato.

“Anche se questo virus modificato FIV va ad altri organi dell'organismo, non esprimerà bene perché il suo promotore è fegato-specifico,„ McCray ha detto. “Questa modifica contribuisce ad impedire gli effetti secondari negativi. Per esempio, se il gene fosse espresso in celle immuni invece delle celle di fegato, potrebbe piombo ad una risposta immunitaria offensiva.„

McCray ha detto che il gruppo ora sta studiando i modi supplementari fare il vettore ibrido esprime la proteina ancora migliore.