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Le mécanisme nouveau, épissure récursive appelée indique comment les cellules traitent de grands gènes

Les messages importants exigent la boîte de vitesses précise. Les grands gènes sont particulièrement provocants parce qu'ils combinent beaucoup de segments de codage (exons) ce mensonge entre de longues extensions des éléments de non-codage (introns).

Pendant le traitement, des introns sont coupés d'un coup de ciseaux à l'extérieur et des exons collés ensemble pour former une matrice pour l'ARN messager appelé de protéines (ARNm). Les erreurs dans le traitement d'ARN peuvent réduire l'expression d'une protéine fonctionnelle ou, plus mauvaise, produire une protéine anormale qui nuit le comportement normal de cellules. Mais juste comment les machines moléculaires des cellules éliminent de longs introns sans effectuer des erreurs a déconcerté des scientifiques pendant des années.

Maintenant, les chercheurs à l'université de Carnegie Mellon ont découvert qu'un mécanisme nouveau, épissure récursive appelée, élimine de longs introns en les épluchant solidement vers le bas d'une mode prévisible et en joignant les exons restants. Les découvertes sont publiées cet été en génétique. Ce procédé, que les chercheurs découverts dans la drosophile de mouche à fruit, a été économisé au-dessus des dizaines de millions d'années d'évolution d'insecte et semble également vraisemblablement pour se produire chez l'homme, selon les chercheurs.

« Tandis que quelques scientifiques ont soupçonné que de grands introns ne pourraient pas être éliminés dans l'une seule pièce par l'épissure directe, personne n'avait recensé comment ceci pourrait se produire. Maintenant nous avons recensé une voie, » a dit Antonio-Javier Lopez, professeur des sciences biologiques au Carnegie Mellon. Éventuel, l'épissure récursive a pu être responsable de contrecarrer des malheurs moléculaires dans l'expression de grands gènes humains liés aux maladies comme la dystrophie musculaire, la mucoviscidose et le cancer.

« Nous avons constaté que beaucoup de grands introns sont éliminés par des opérations de épissure récursives multiples, » Lopez avons dit. « Ces opérations concernent l'excision séquentielle de plus petits subfragments. Notre travail indique également cela la plupart de congé de épissure récursif d'événements aucun indices dans l'ARNm final. C'est pourquoi ils n'ont pas été trouvés avant aujourd'hui. »

Ces événements précédemment non détectés pourraient avoir des implications profondes pour prévoir ce qui constitue un gène et pour étudier l'expression du gène, la mutation et l'évolution, selon Lopez.

Par exemple, l'épissure récursive doit maintenant être tenue compte en évaluant les mutations qui perturbent l'expression du gène et produisent une protéine dysfonctionnelle ou non fonctionnelle.

« Les caractéristiques actuelles indiquent qu'au moins 15 pour cent de mutations de pathogène se produisent aux signes normaux où le démontage d'intron a lieu par l'épissure directe. Les mutations aux sites récursifs d'épissure peuvent entraîner les maladies complémentaires, mais jusqu'ici nous ne les avons pas recherchées. »

La connaissance également de l'épissure récursive aidera des chercheurs à prévoir des structures des gènes qui enjambent de grands intervalles d'ADN, Lopez a dit.

L'épissure récursive se fonde sur l'activité exceptionnelle d'une remarque ratchetting, une configuration des groupes chimiques (nucléotides) précédemment découverts dans le génome par Lopez. Une extrémité d'une remarque ratchetting contient une séquence des nucléotides assimilés au signe normalement trouvé au début d'un intron. Ce signe est juxtaposé avec une autre séquence comme cela normalement trouvé à l'extrémité d'un intron. Un si seul appareillement permet à une remarque ratchetting de fonctionner séquentiellement en tant qu'accepteur pour épisser à un exon en amont et puis en tant que donneur pour épisser à la prochaine remarque ou exon ratchetting en aval. Pendant que le procédé va de la remarque ratchetting à la remarque ratchetting, de petites boucles de signature des lassos appelés d'ARN sont relâchées de l'intron. Répétée à plusieurs reprises, l'épissure récursive grippe éventuellement, ou ligature, deux exons éloignés.

L'équipe de Lopez a développé les outils moléculaires pour analyser les lassos relâchés de n'importe quel intron pendant l'épissure in vivo. Dans ses analyses, il a constaté que la production des lassos récursifs a grand dépassé cela des lassos directs, indiquant que l'épissure récursive est la voie de traitement prédominante pour de longs introns. Lopez a combiné ces données expérimentales avec des analyses de calcul et phylogénétiques de plusieurs fruitfly et d'autres substances d'insecte.

« Nos résultats expérimentaux étaient conformes aux découvertes de calcul, indiquant que ces remarques ratchetting négocient le démontage des subfragments d'intron dans un sens comme le gène est transcrit au commencement de l'ADN en ARN, » Lopez ont dit.

Lopez a constaté que les sites récursifs prévus d'épissure étaient 10 fois plus susceptibles que prévus être trouvé dans kilobases plus grandes d'introns des que 200 de longueur, et 92 pour cent de elles ont été économisés plus d'au moins 25 millions d'ans d'évolution d'insecte. Cette découverte propose fortement cela les jeux de épissure récursifs un rôle spécial dans l'expression correcte de grands gènes. Bioinformatic et analyses phylogénétiques conduits par Lopez indiquent également cela les jeux de épissure récursifs un rôle en au moins 124 fruitfly introns, avec jusqu'à sept opérations potentielles de coupe recensées pour un intron unique. Les analyses assimilées proposent que le même procédé se produise également en grands introns des mammifères, y compris des êtres humains, et l'équipe de Lopez évalue maintenant cette hypothèse expérimental.

« La conservation évolutionnaire saisissante des remarques ratchetting propose que l'épissure récursive fournisse des avantages spécifiques pour de grands introns, » Lopez a dit. « Une possibilité est que l'épissure récursive évite le rétablissement des longues transcriptions de l'ARN qui pourraient former les structures qui nuisent transformer correct en ARNm. Un un autre est que l'épissure récursive pourrait aider à stimuler la transcription par de longs introns en introduisant des interactions entre l'épissure et les machineries de transcription. Nous savons également déjà que l'épissure récursive est employée pour régler le démontage de certains exons des ARNm, produisant de la variation structurelle et fonctionnelle parmi les produits de gène. »