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Il meccanismo novello, chiamato l'impionbatura ricorsiva rivela come le celle elaborano i grandi geni

I messaggi importanti richiedono la trasmissione accurata. I grandi geni sono particolarmente provocatori perché combinano molti segmenti di codifica (esoni) quella bugia fra gli allungamenti lunghi degli elementi di non codifica (introni).

Durante il trattamento, gli introni sono tagliati fuori e esoni inseriti insieme per formare un modello per le proteine chiamate RNA messaggero (mRNA). Gli errori nel trattamento del RNA possono diminuire l'espressione di una proteina funzionale o, peggiore, produrre una proteina anormale che interferisce con comportamento normale delle cellule. Ma appena come il macchinario molecolare delle cellule elimina gli introni lunghi senza fare gli errori ha imbarazzato gli scienziati per anni.

Ora, i ricercatori alla Carnegie Mellon University hanno scoperto che un meccanismo novello, chiamato l'impionbatura ricorsiva, elimina gli introni lunghi costantemente sbucciandoli giù ad un modo prevedibile ed unendo gli esoni restanti. I risultati sono pubblicati questa estate nella genetica. Questo trattamento, che i ricercatori scoperti nella drosofila della mosca di frutta, è stato conservato in decine di milioni di anni di evoluzione dell'insetto ed egualmente sembra probabilmente per accadere in esseri umani, secondo i ricercatori.

“Mentre alcuni scienziati hanno sospettato che i grandi introni non potrebbero essere eliminati in un pezzo solo con l'impionbatura diretta, nessuno aveva identificato come questo potrebbe accadere. Ora abbiamo identificato un modo,„ ha detto Antonio-Javier Lopez, professore delle scienze biologiche al Carnegie Mellon. Infine, l'impionbatura ricorsiva ha potuto essere responsabile del contrastare i contrattempi molecolari nell'espressione di grandi geni umani connessi con le malattie come la distrofia muscolare, la fibrosi cistica ed il cancro.

“Abbiamo trovato che molti grandi introni sono eliminati dai punti d'impionbatura ricorsivi multipli,„ Lopez abbiamo detto. “Questi punti comprendono l'asportazione sequenziale di più piccoli subfragments. Il nostro lavoro egualmente indica quello la maggior parte del permesso d'impionbatura ricorsivo di eventi nessun bugne nel mRNA definitivo. Ecco perché non sono state individuate prima d'ora.„

Questi eventi precedentemente inosservati potrebbero avere implicazioni profonde per la predizione della che cosa costituisce un gene e per lo studio l'espressione genica, la mutazione e dell'evoluzione, secondo Lopez.

Per esempio, l'impionbatura ricorsiva deve ora essere considerata quando valuta le mutazioni che interrompono l'espressione genica e producono una proteina disfunzionale o non funzionale.

“I dati correnti indicano che almeno 15 per cento delle mutazioni malattia-causanti si presentano ai segnali standard in cui la rimozione dell'introne ha luogo con l'impionbatura diretta. Le mutazioni ai siti ricorsivi della giuntura possono causare le malattie supplementari, ma finora non le abbiamo cercate.„

La conoscenza dell'impionbatura ricorsiva anche aiuterà i ricercatori a predire le strutture dei geni che misurano i grandi intervalli di DNA, Lopez ha detto.

L'impionbatura ricorsiva conta sull'attività insolita di un punto ratchetting, un reticolo dei gruppi chimici (nucleotidi) precedentemente scoperti all'interno del genoma da Lopez. Un'estremità di un punto ratchetting contiene una sequenza dei nucleotidi simili al segnale trovato normalmente all'inizio di un introne. Questo segnale è giustapposto con un'altra sequenza come quello trovato normalmente all'estremità di un introne. Così accoppiamento unico permette che un punto ratchetting funzioni in sequenza come ricettore per l'impionbatura ad un esone verso l'alto e poi come donatore per l'impionbatura al punto o all'esone ratchetting a valle seguente. Mentre il trattamento va da punto ratchetting a punto ratchetting, i piccoli cicli dell'impronta dei lacci chiamati RNA sono rilasciati dall'introne. Ripetuta ripetutamente, l'impionbatura ricorsiva finalmente lega, o lega, due esoni distanti.

Il gruppo di Lopez ha sviluppato gli strumenti molecolari per analizzare i lacci rilasciati da tutto l'introne durante l'impionbatura in vivo. Nelle sue analisi, ha trovato che la produzione dei lacci ricorsivi notevolmente ha superato quella dei lacci diretti, indicando che l'impionbatura ricorsiva è la via predominante di trattamento per gli introni lunghi. Lopez ha combinato questi dati sperimentali con le analisi di calcolo e filogenetiche vari fruitfly e di altre specie dell'insetto.

“I nostri risultati sperimentali hanno acconsentito con i risultati di calcolo, indicanti che questi punti ratchetting mediano la rimozione dei subfragments dell'introne in una direzione come il gene è trascritto inizialmente da DNA in RNA,„ Lopez hanno detto.

Lopez ha trovato che i siti ricorsivi preveduti della giuntura erano 10 volte più probabili di quanto preveduti di essere trovato nei maggiori di 200 kilobasi degli introni di lunghezza e 92 per cento di loro sono stati conservati più almeno 25 milione anni di evoluzione dell'insetto. Questa scoperta suggerisce forte quella giochi d'impionbatura ricorsivi un ruolo speciale nell'espressione corretta di grandi geni. Bioinformatic e le analisi filogenetiche condotti da Lopez egualmente indicano quello giochi d'impionbatura ricorsivi un ruolo in almeno 124 fruitfly introni, con fino a sette punti potenziali di taglio identificati per un singolo introne. Le simili analisi suggeriscono che lo stesso trattamento egualmente si presenti in grandi introni dei mammiferi, compreso gli esseri umani ed il gruppo di Lopez ora sta verificando sperimentalmente questa ipotesi.

“La conservazione evolutiva notevole dei punti ratchetting suggerisce che l'impionbatura ricorsiva fornisca i vantaggi specifici per i grandi introni,„ Lopez ha detto. “Una possibilità è che l'impionbatura ricorsiva impedisce la generazione di trascrizioni lunghe del RNA che potrebbero formare le strutture che interferiscono con trattamento corretto nel mRNA. Un altro è che l'impionbatura ricorsiva potrebbe contribuire a stimolare la trascrizione attraverso gli introni lunghi promuovendo le interazioni fra l'impionbatura e i machineries della trascrizione. Egualmente sappiamo già che l'impionbatura ricorsiva è usata per gestire la rimozione di determinati esoni dai mRNAs, generando la variazione strutturale e funzionale fra i prodotti del gene.„