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O mecanismo novo, chamado emenda recursivo revela como as pilhas processam grandes genes

As mensagens importantes exigem a transmissão exacta. Os genes grandes estão desafiando especialmente porque combinam muitos segmentos de codificação (exons) essa mentira entre estiramentos longos de elementos da não-codificação (introns).

Durante o processamento, os introns são cortados para fora e os exons colados junto para formar um molde para as proteínas chamadas o RNA de mensageiro (mRNA). Os erros no processamento do RNA podem reduzir a expressão de uma proteína funcional ou, mais ruim, produzir uma proteína anormal que interfira com o comportamento normal da pilha. Mas apenas como a maquinaria molecular de uma pilha elimina introns longos sem fazer erros confundiu cientistas por anos.

Agora, os investigador na universidade do Carnegie Mellon descobriram que um mecanismo novo, chamado emenda recursivo, remove os introns longos firmemente descascando os para baixo em uma forma predizível e se juntando os exons restantes. Os resultados são publicados este verão na genética. Este processo, que os investigador descobertos na drosófila da mosca de fruto, foram conservados sobre dez de milhões de anos de evolução do insecto e igualmente parecem provavelmente ocorrer nos seres humanos, de acordo com os investigador.

“Quando alguns cientistas suspeitarem que os grandes introns não puderam ser removidos em uma parte com da emenda directa, ninguém tinha identificado como este poderia acontecer. Nós temos identificado agora uma maneira,” disse Antonio-Javier López, professor de ciências biológicas no Carnegie Mellon. Finalmente, a emenda recursivo podia ser responsável para estragar percalços moleculars na expressão dos grandes genes humanos associados com as doenças como a distrofia muscular, a fibrose cística e o cancro.

“Nós encontramos que muitos grandes introns estão removidos por etapas de emenda recursivos múltiplas,” López dissemos. “Estas etapas envolvem a excisão seqüencial de subfragments menores. Nosso trabalho igualmente indica aquele a maioria de licença de emenda recursivo dos eventos nenhuns indícios no mRNA final. Eis porque não foram detectados até agora.”

Estes eventos previamente indetectados poderiam ter implicações profundas para prever o que constitui um gene e para estudar a expressão genética, a mutação e a evolução, de acordo com López.

Por exemplo, a emenda recursivo deve agora ser levada em consideração ao avaliar as mutações que interrompem a expressão genética e produzem uma proteína disfuncional ou não-funcional.

“Os dados actuais indicam que pelo menos 15 por cento de mutações decausa ocorrem nos sinais padrão onde a remoção do intron ocorre com da emenda directa. As mutações em locais recursivos da tala podem causar doenças adicionais, mas até aqui nós não as procuramos.”

O conhecimento da emenda recursivo igualmente ajudará investigador a prever estruturas dos genes que medem grandes intervalos do ADN, López disse.

A emenda recursivo confia na actividade incomum de um ponto ratchetting, um teste padrão dos grupos químicos (nucleotides) descobertos previamente dentro do genoma por López. Uma extremidade de um ponto ratchetting contem uma seqüência dos nucleotides similares ao sinal encontrado normalmente no início de um intron. Este sinal é justapor com uma outra seqüência como aquele encontrado normalmente na extremidade de um intron. Um emparelhamento tão original permite que um ponto ratchetting funcione sequencialmente como um autómato para emendar a um exon ascendente e então como um doador para emendar ao ponto ou ao exon ratchetting a jusante seguinte. Enquanto o processo vai do ponto ratchetting ao ponto ratchetting, os laços pequenos da assinatura de laços chamados RNA estão liberados do intron. Repetida repetidamente, a emenda recursivo liga eventualmente, ou liga, dois exons distantes.

A equipe de López desenvolveu ferramentas moleculars para analisar os laços liberados de todo o intron durante a emenda in vivo. Em suas análises, encontrou que a produção de laços recursivos excedeu extremamente aquela de laços directos, indicando que a emenda recursivo é o caminho de processamento predominante para introns longos. López combinou estes dados experimentais com as análises computacionais e filogenéticas de diversos fruitfly e de outras espécies do insecto.

“Nossos resultados experimentais concordaram com os resultados computacionais, indicando que estes pontos ratchetting negociam a remoção de subfragments do intron em um sentido como o gene é transcrito inicialmente do ADN no RNA,” López disseram.

López encontrou que os locais recursivos previstos da tala eram 10 vezes mais prováveis do que esperados ser encontrado de comprimento em maiores de 200 kilobases dos introns, e 92 por cento deles foram conservados sobre pelo menos 25 milhão anos de evolução do insecto. Esta descoberta sugere fortemente aquela jogos de emenda recursivos um papel especial na expressão correcta de grandes genes. Bioinformatic e as análises filogenéticas conduzidos por López igualmente indicam aquele jogos de emenda recursivos um papel pelo menos em 124 fruitfly introns, com as até sete etapas potenciais da estaca identificadas para um único intron. As análises similares sugerem que o mesmo processo igualmente ocorra em grandes introns dos mamíferos, incluindo seres humanos, e a equipe de López esteja testando agora esta hipótese experimental.

“A conservação evolucionária impressionante de pontos ratchetting sugere que a emenda recursivo forneça vantagens específicas para grandes introns,” López disse. “Uma possibilidade é que a emenda recursivo impede a geração de transcritos longos do RNA que poderiam formar as estruturas que interferem com o processamento correcto no mRNA. Outro é que a emenda recursivo pôde ajudar a estimular a transcrição através dos introns longos promovendo interacções entre a emenda e os machineries da transcrição. Nós igualmente sabemos já que a emenda recursivo está usada para controlar a remoção de determinados exons dos mRNAs, gerando a variação estrutural e funcional entre os produtos do gene.”