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El mecanismo nuevo, llamado el empalmar recurrente revela cómo las células tramitan genes grandes

Los mensajes importantes requieren la transmisión exacta. Los genes grandes son especialmente desafiadores porque combinan muchos segmentos de codificación (exones) esa mentira entre los alargamientos largos de los elementos de la no-codificación (intrones).

Durante el tramitación, los intrones se cortan con tijeras fuera y los exones pegados juntos para formar un patrón para las proteínas llamadas el ARN de mensajero (mRNA). Los errores en el tramitación del ARN pueden reducir la expresión de una proteína funcional o, peor, producir una proteína anormal que interfiera con comportamiento normal de la célula. Pero apenas cómo la maquinaria molecular de una célula elimina los intrones largos sin la fabricación de desvíos ha desconcertado a los científicos por años.

Ahora, los investigadores en la universidad del Carnegie Mellon han descubierto que un mecanismo nuevo, llamado el empalmar recurrente, quita los intrones largos constantemente pelándolos hacia abajo en una moda fiable y ensamblando los exones restantes. Las conclusión se publican este verano en genética. Este proceso, que han conservado durante decenas de millares de años de evolución del insecto y también aparecen los investigadores descubiertos en la Drosophila de la mosca del vinagre, probablemente para ocurrir en seres humanos, según los investigadores.

“Mientras que algunos científicos han sospechado que los intrones grandes no se pudieron quitar en una pieza con empalmar directo, nadie había determinado cómo éste podría suceso. Ahora hemos determinado una manera,” dijo a Antonio-Javier López, profesor de ciencias biológicas en el Carnegie Mellon. Final, el empalmar recurrente podía ser responsable de frustrar accidentes moleculares en la expresión de los genes humanos grandes asociados a enfermedades como distrofia muscular, fibrosis quística y cáncer.

“Encontramos que muchos intrones grandes son quitados por pasos que empalman recurrentes múltiples,” a López dijimos. “Estos pasos implican la supresión secuencial de subfragments más pequeños. Nuestro trabajo también indica eso la mayoría del permiso recurrente de las acciones que empalma ningunas pistas en el mRNA final. Esta es la razón por la cual no se han descubierto hasta ahora.”

Estas acciones previamente desapercibidas podrían tener implicaciones profundas para predecir qué constituye un gen y para estudiar la expresión génica, la mutación y la evolución, según López.

Por ejemplo, el empalmar recurrente debe ahora ser tenido en cuenta al evaluar las mutaciones que rompen la expresión génica y producen una proteína disfuncional o no funcional.

Los “datos actuales indican que por lo menos el 15 por ciento de mutaciones enfermedad-que causan ocurre en las señales estándar donde el retiro del intrón ocurre con empalmar directo. Las mutaciones en los sitios recurrentes del empalme pueden causar enfermedades adicionales, pero hasta ahora no las hemos buscado.”

El conocimiento de empalmar recurrente también ayudará a investigadores a predecir las estructuras de los genes que atraviesan intervalos grandes de la DNA, López dijo.

El empalmar recurrente confía en la actividad inusual de un punto ratchetting, una configuración de los grupos químicos (nucleótidos) descubiertos previamente dentro del genoma por López. Un extremo de un punto ratchetting contiene una serie de los nucleótidos similares a la señal encontrada normalmente al principio de un intrón. Esta señal se yuxtapone con otra serie como eso encontrada normalmente en el extremo de un intrón. El emparejar tan único permite que un punto ratchetting funcione secuencialmente como un aceptor para empalmar a un exón por aguas arriba y entonces como un donante para empalmar al punto o al exón ratchetting rio abajo siguiente. Mientras que el proceso va de punto ratchetting al punto ratchetting, los pequeños rizos de la firma de lazos llamados ARN se liberan del intrón. Relanzado repetidamente, el empalmar recurrente ata eventual, o liga, dos exones distantes.

Las personas de López desarrollaron las herramientas moleculares para analizar los lazos liberados de cualquier intrón durante empalmar in vivo. En sus análisis, él encontró que la producción de lazos recurrentes excedió grandemente el de lazos directos, indicando que el empalmar recurrente es el camino de tramitación predominante para los intrones largos. López combinó estos datos experimentales con análisis de cómputo y filogenéticos de varios fruitfly y de otras especies del insecto.

“Nuestros resultados experimentales estuvieron de acuerdo con las conclusión de cómputo, indicando que estos puntos ratchetting median el retiro de los subfragments del intrón en una dirección como el gen se transcribe inicialmente de la DNA en el ARN,” López dijeron.

López encontró que los sitios recurrentes previstos del empalme eran 10 veces más probables que preveídos ser encontrado en mayores de 200 kilobases de los intrones de largo, y el 92 por ciento de ellos fue conservado encima por lo menos 25 millones de años de evolución del insecto. Este descubrimiento sugiere fuertemente eso los juegos que empalman recurrentes un papel especial en la expresión correcta de genes grandes. Bioinformatic y los análisis filogenéticos conducto por López también indican eso los juegos que empalman recurrentes un papel en por lo menos 124 fruitfly intrones, con hasta siete pasos potenciales del corte determinados para un único intrón. Los análisis similares sugieren que el mismo proceso también ocurra en intrones grandes de mamíferos, incluyendo seres humanos, y las personas de López ahora están probando esta hipótesis experimental.

“La protección evolutiva llamativa de puntos ratchetting sugiere que el empalmar recurrente ofrece las ventajas específicas para los intrones grandes,” a López dijo. “Una posibilidad es que el empalmar recurrente previene la generación de transcripciones largas del ARN que podrían formar las estructuras que interfieren con el tramitación correcto en el mRNA. Otro es que el empalmar recurrente pudo ayudar a estimular la transcripción a través de los intrones largos ascendiendo acciones recíprocas entre empalmar y los machineries de la transcripción. También sabemos ya que el empalmar recurrente está utilizado para controlar el retiro de ciertos exones de mRNAs, generando la variación estructural y funcional entre los productos del gen.”