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La nuova droga che blocca selettivamente le risposte immunitarie protegge i reni dopo trapianto

In un test clinico internazionale, una nuova droga che blocca selettivamente le risposte immunitarie ha provato efficace nell'impedire il rigetto acuto del rene quanto la ciclosporina, il trattamento standard di anti-rifiuto.

I pazienti che hanno catturato la droga sperimentale, uno stampo co-stimolatore hanno chiamato il belatacept (LEA29Y), egualmente hanno avuti migliore funzione del rene e sperimentato di meno degli effetti secondari tossici connessi con le droghe standard di anti-rifiuto, compreso danno del rene, ipertensione e ricco in colesterolo.

Nell'emissione del 25 agosto di New England Journal di medicina, i ricercatori riferiscono sulla sicurezza e sull'efficacia di belatacept durante lo studio clinico ripartito con scelta casuale di fase II di 218 pazienti, condotto a 22 centri in Stati Uniti, in Canada e sette paesi europei. Flavio Vincenti, MD, dell'università di California, San Francisco e cristiano Larsen, MD, dell'Emory University a Atlanta, era autori co-principali dello studio.

I risultati tracciano un punto importante verso la prova del valore di un nuovo tipo di trattamento basato sul blocco della reazione del sistema immunitario ad un organo trapiantato senza ostacolare la capacità dell'organismo di combattere le malattie e le infezioni, secondo Vincenti, professore clinico di medicina e di chirurgia a UCSF e ad un rene trapiantano lo specialista al centro medico di UCSF.

“Questo è il primo test clinico di un trattamento per i destinatari del trapianto basati per questo nuovo principio di induzione della tolleranza immunitaria dell'organo trapiantato. Se il belatacept e le simili droghe vivono fino alla loro promessa, introdurranno un nuovo paradigma per trapianto dell'organo,„ Vincenti ha detto. Invece di invio dei pazienti a casa con una collezione di farmaci che devono essere catturati giornalmente per impedire il rifiuto sopprimendo la risposta ostile del sistema immunitario ad un organo trapiantato, Vincenti ha detto che invitare i suoi pazienti a ricevere un trattamento iniettato di tolleranza immunitaria alcune volte l'all'anno -- e forse potere smettere di catturare il anti-rifiuto droga complessivamente.

UCSF ha iscritto il primo paziente per ricevere presto il belatacept nella prova nel 2001. Venti pazienti di UCSF stanno catturando la droga per più di tre anni. “Finora, i risultati sono eccellenti per i destinatari a lungo termine del trattamento,„ Vincenti ha detto.

Un immunologo di UCSF di cui la ricerca piombo allo sviluppo di tolleranza immunitaria droga, Bluestone di Jeffrey, PhD, ha messo lo studio nel contesto. “Questo lavoro sottolinea il potenziale enorme del blocco co-stimolatore come strategia per l'induzione della tolleranza immunitaria, non solo nel trapianto, ma nelle malattie autoimmuni pure,„ Bluestone ha detto. È professore di UCSF di medicina e Direttore della rete di tolleranza immunitaria (ITN), ad una rete internazionale fondata NIH di più di 80 ricercatori che coordinano la prova clinica delle terapie nuove per indurre la tolleranza immunitaria.

“Ulteriormente, questo studio di fase II fornisce le fondamenta solide per lo studio ITN-patrocinato imminente del Dott. Vincenti su belatacept nei destinatari del trapianto del rene, in cui proveremo se la tolleranza immunitaria vera può essere raggiunta,„ Bluestone ha detto. Quella nuova prova, cominciare i pazienti d'iscrizione di questa caduta che ricevono i trapianti del rene dai donatori viventi a UCSF, proverà se i pazienti del trapianto possono essere curati con belatacept e possono ritirarsi gradualmente da tutti i immunosoppressori -- compreso belatacept stesso.

Inoltre, la società di Bristol-Myers Squibb, la ditta farmaceutica che ha sviluppato il belatacept, sta conducendo i test clinici di fase III della droga per i trapianti del rene. UCSF egualmente sta partecipando a quella prova.

RISULTATI DELLA RICERCA

Belatacept è una proteina iniettabile, una di un gruppo di droghe sperimentali chiamate stampi co-stimolatori. La risposta normale del sistema immunitario ad un trapianto è di riconoscere il nuovo organo come non Xeros e di segnalare la produzione delle cellule T sospese per distruggerla. Un secondo, segnale co-stimolatore è richiesto prima che le cellule T attacchino il rene. Bloccando questo secondo segnale, il belatacept impedisce la distruzione del rene senza sopprimere la risposta del sistema immunitario ai virus e ad altri agenti patogeni.

Belatacept è basato su ricerca sulla base molecolare di tolleranza immunitaria. Il suo precursore, CTLA4Ig, era primo indicato per indurre la tolleranza del trapianto nella ricerca condotta dal Bluestone. Gli studi sugli animali all'Emory University da Larsen e gli studi clinici preliminari da Vincenti egualmente hanno contribuito allo sviluppo di belatacept come efficace stampo co-stimolatore.

Nello studio di fase II riferito in NEJM, 218 pazienti sono stati ripartiti con scelta casuale per ricevere la ciclosporina o un corso meno intensivo o più-intensivo di belatacept. Tutti i pazienti hanno ricevuto parecchie altre droghe che sono incluse nella terapia standard del post-trapianto. Alla fine di sei mesi, le tariffe del rifiuto acuto erano simili in tutti i gruppi pazienti (sei - sette per cento per belatacept contro otto per cento per la ciclosporina). Il rifiuto acuto può essere invertito solitamente ed i risultati di studio hanno indicato che tutti i pazienti hanno conservato i loro reni trapiantati eccezione fatta per uno nel gruppo intensivo del belatacept ed uno nel gruppo di ciclosporina.

Dopo 12 mesi del trattamento del post-trapianto, i ricercatori hanno usato il grado di filtrazione glomular (GFR) -- una misura della capacità del rene di filtrare spreco -- come un indicatore di come i reni trapiantati stavano funzionando. Il GFR era significativamente più alto a 12 mesi per i pazienti che ricevono sia l'intensivo che i regimi meno intensivi del belatacept hanno confrontato ai pazienti di ciclosporina. Un altro indicatore di salubrità del rene, la nefropatia cronica del documento non autografo (sfregio del rene), egualmente era più basso a 12 mesi fra i pazienti che ricevono l'uno o l'altro dei regimi del belatacept.

I pazienti in tutti i gruppi del trattamento hanno avuti i livelli di colesterolo totali comparabili e livelli comparabili di pressione sanguigna a 12 mesi. Tuttavia, 53 per cento dei pazienti di ciclosporina hanno richiesto i farmaci di riduzione dei lipidi confrontati a 32-36 per cento dei pazienti del belatacept. Più della metà della ciclosporina hanno trattato il farmaco dell'ipotensivo stato necessario pazienti confrontato ad un terzo dei pazienti nei due gruppi del belatacept.

In questi ultimi 20 anni, le droghe come la ciclosporina (un inibitore di calcineurin) ed il prednisone (un corticosteroide) sono stati di grande successo nel superamento del rifiuto dell'organo. Tuttavia, Vincenti ha detto, gli avanzamenti sono stati soltanto modesti in termini di conservazione dell'organo sano nel corso degli anni. Paradossalmente, le droghe di anti-rifiuto come la ciclosporina contribuiscono ai problemi sanitari compreso la malattia cardiovascolare -- la causa della morte principale fra i destinatari del trapianto del rene.

“Questa prova indica che il belatacept dovrebbe potere proteggere gli organi trapiantati dal rifiuto senza le tossicità connesse con le odierne droghe standard,„ Vincenti ha detto.

Dai immunosoppressori standard danneggi i reni, la nuova classe di droghe egualmente promette di diminuire il numero dei pazienti che hanno bisogno di un ri-trapianto. “Questo è uno dei risultati emozionanti di questo studio, consideranti che abbiamo una scarsità critica degli organi per trapianto,„ Vincenti ha detto.

Il trapianto del rene è il trattamento preferito per la maggior parte della gente con l'insufficienza renale di stadio finale. La rete unita per l'organo che divide i rapporti che più di 16.000 Americani hanno ricevuto un trapianto del rene nel 2004.