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A droga nova que obstrui selectivamente respostas imunes protege rins após a transplantação

Em um ensaio clínico internacional, uma droga nova que obstruísse selectivamente respostas imunes provou como eficaz em impedir a rejeção aguda da transplantação do rim como o cyclosporine, o tratamento padrão da anti-rejeção.

Os pacientes que tomaram a droga experimental, um construtor co-stimulatory chamaram o belatacept (LEA29Y), igualmente tiveram a melhor função do rim e experimentado menos dos efeitos secundários tóxicos associados com as drogas padrão da anti-rejeção, incluindo dano do rim, a hipertensão e a elevação - colesterol.

Na introdução do 25 de agosto de New England Journal da medicina, os pesquisadores relatam na segurança e na eficácia do belatacept durante um estudo clínico randomized da fase II de 218 pacientes, conduzido em 22 centros nos Estados Unidos, em Canadá e em sete países europeus. Flavio Vincenti, DM, da Universidade da California, San Francisco, e cristão Larsen, DM, da universidade de Emory em Atlanta, era autores co-principais do estudo.

Os resultados marcam uma etapa importante para a prova do valor de um novo tipo de tratamento baseado em obstruir a reacção do sistema imunitário a um órgão transplantado sem impedir da capacidade do corpo para lutar doenças e as infecções, de acordo com Vincenti, professor de medicina clínico e de cirurgia em UCSF e em um rim transplantam o especialista no centro médico de UCSF.

“Este é o primeiro ensaio clínico de um tratamento para os receptores da transplantação baseados neste princípio novo de induzir a tolerância imune do órgão transplantado. Se o belatacept e as drogas similares vivem até sua promessa, arrumador em um paradigma novo para a transplantação do órgão,” Vincenti disse. Em vez de enviar pacientes em casa com uma coleção das medicamentações que devem ser tomadas diariamente para impedir a rejeção suprimindo a resposta hostil do sistema imunitário a um órgão transplantado, Vincenti disse que espera seus pacientes receber um tratamento imune injetado da tolerância algumas vezes um o ano -- e talvez poder parar de tomar a anti-rejeção droga-se completamente.

UCSF registrou o primeiro paciente para receber cedo o belatacept na experimentação em 2001. Vinte pacientes de UCSF têm tomado a droga por mais de três anos. “Até agora, os resultados são excelentes para receptores a longo prazo do tratamento,” Vincenti disse.

Um imunologista de UCSF cuja a pesquisa conduza à revelação da tolerância imune droga-se, o Bluestone de Jeffrey, PhD, pôs o estudo no contexto. De “relevos este trabalho o potencial enorme do bloqueio co-stimulatory como uma estratégia para induzir a tolerância imune, não somente na transplantação, mas em doenças auto-imunes também,” Bluestone disse. É professor de UCSF de medicina e director da rede imune da tolerância (ITN), uma rede internacional NIH-financiada de mais de 80 pesquisadores que coordenam o teste clínico de terapias novas para induzir a tolerância imune.

“Adicionalmente, este estudo da fase II fornece um alicerce sólido para o próximo estudo ITN-patrocinado do Dr. Vincenti do belatacept nos receptores da transplantação do rim, em que nós testaremos se a tolerância imune verdadeira pode ser conseguida,” Bluestone disse. Essa experimentação nova, para começar os pacientes registrando-se desta queda que recebem transplantações do rim dos doadores vivos em UCSF, testará se os doentes transplantados podem ser tratados com o belatacept e podem gradualmente se retirar de todos os imunossupressores -- incluindo o belatacept próprio.

Além, a empresa de Bristol-Myers Squibb, companhia farmacéutica que desenvolveu o belatacept, está conduzindo ensaios clínicos da fase III da droga para transplantações do rim. UCSF igualmente está participando nessa experimentação.

RESULTADOS DE PESQUISA

Belatacept é uma proteína injectável, um de um grupo de drogas experimentais chamadas construtores co-stimulatory. A resposta normal do sistema imunitário a uma transplantação é reconhecer o órgão novo como estrangeira e sinalizar a produção de T-pilhas poised para destrui-la. Um segundo, sinal co-stimulatory é exigido antes que as T-pilhas ataquem o rim. Obstruindo este segundo sinal, o belatacept impede a destruição do rim sem suprimir a resposta de sistema imunitário aos vírus e aos outros micróbios patogénicos.

Belatacept é baseado na pesquisa na base molecular da tolerância imune. Seu precursor, CTLA4Ig, era primeiro mostrado para induzir a tolerância da transplantação na pesquisa conduzida pelo Bluestone. Os estudos animais na universidade de Emory por Larsen e os estudos clínicos preliminares por Vincenti igualmente contribuíram à revelação do belatacept como um construtor co-stimulatory eficaz.

No estudo da fase II relatado em NEJM, 218 pacientes randomized para receber o cyclosporine ou um curso menos-intensivo ou mais-intensivo do belatacept. Todos os pacientes receberam diversas outras drogas que são incluídas na terapia padrão da cargo-transplantação. No fim de seis meses, as taxas de rejeção aguda eram similares em todos os grupos pacientes (seis a sete por cento para o belatacept contra oito por cento para o cyclosporine). A rejeção aguda geralmente pode ser invertida, e os resultados do estudo mostraram que todos os pacientes retiveram seus rins transplantados à exceção de um no grupo intensivo do belatacept e de um no grupo do cyclosporine.

Após 12 meses do tratamento da cargo-transplantação, os pesquisadores usaram a taxa de filtragem glomular (GFR) -- uma medida da capacidade do rim para filtrar o desperdício -- como um indicador de como os rins bem transplantados estavam funcionando. O GFR era significativamente mais alto em 12 meses para os pacientes que recebem o intensivo e os regimes menos intensivos do belatacept compararam aos pacientes do cyclosporine. Um outro indicador da saúde do rim, nefropatia crônica do allograft (scarring do rim), igualmente era mais baixo em 12 meses entre os pacientes que recebem qualquer um dos regimes do belatacept.

Os pacientes em todos os grupos do tratamento tiveram níveis de colesterol totais comparáveis e níveis de pressão sanguínea comparáveis em 12 meses. Contudo, 53 por cento de pacientes do cyclosporine exigiram a lipido-redução das medicamentações comparadas a 32-36 por cento de pacientes do belatacept. Mais do que a metade do cyclosporine trataram a medicamentação necessário do antihipertensivo dos pacientes comparada a um terço dos pacientes nos dois grupos do belatacept.

Sobre os 20 anos passados, as drogas como o cyclosporine (um inibidor do calcineurin) e a prednisona (um corticosteroide) foram altamente bem sucedidas em superar a rejeção do órgão. Contudo, Vincenti disse, os avanços foram somente modestos em termos de manter o órgão saudável no curso dos anos. Paradoxal, as drogas da anti-rejeção como o cyclosporine contribuem aos problemas de saúde que incluem a doença cardiovascular -- a causa de morte principal entre receptores da transplantação do rim.

“Esta experimentação indica que o belatacept deve poder proteger órgãos transplantados da rejeção sem as toxicidades associadas com as drogas padrão de hoje,” Vincenti disse.

Desde imunossupressores padrão danifique os rins, a classe nova de drogas igualmente promete reduzir o número de pacientes que precisam uma re-transplantação. “Este é um dos resultados emocionantes deste estudo, considerando que nós temos uma falta crítica dos órgãos para a transplantação,” Vincenti disse.

A transplantação do rim é o tratamento preferido para a maioria de povos com insuficiência renal da fase final. A rede unida para o órgão que compartilha de relatórios que mais de 16.000 americanos receberam uma transplantação do rim em 2004.