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Ataxin-1 afecta a revelação do sistema nervoso

Em algumas doenças neurológicas, demasiada do que é geralmente uma boa coisa pode ser ruim, disse pesquisadores na faculdade de Baylor da medicina em um relatório na introdução desta semana da pilha do jornal.

O Dr. Huda Zoghbi e seus colegas determinou que uma mutação genética aumenta realmente a actividade normal de uma proteína, e no caso de ataxin-1, o tipo spinocerebellar da ataxia da doença - 1 resulta. Quando esta doença for rara, encontrar pode ser importante na compreensão similar, umas doenças mais comuns, disse Zoghbi, professor da pediatria e da genética molecular e humana no investigador do BCM e do Howard Hughes Medical Institute.

“O que foi revelado gradualmente ao longo dos anos é aquele estudando doenças raras tais como esta, os resultados são frequentemente instrutivos sobre mais comuns,” disse Zoghbi.

Isso é por mais importantes que as desordens neurodegenerative se tornem cada vez mais comuns em uma população de envelhecimento. Por exemplo, os 4,5 milhão americanos calculados têm a doença de Alzheimer, um número que dobre desde 1980 e seja esperado continuar a aumentar ao tanto como como 16 milhões no ano 2050. “Compreender o que acontece aos neurónios nestas doenças é um grande desafio,” disse Zoghbi.

Como encontrou previamente, no tipo spinocerebellar da ataxia - 1, o gene ataxin-1 tem um número anormalmente alto de bases repetidas, os ingredientes químicos distintivos encontrados no material genético. Neste caso, quando C (cytosine), A (adenina) e G (guanina) são repetidos mais de 35 vezes, a proteína é tóxica. (CAG causa a produção de um ácido aminado chamado glutamina.)

“É como ter uma história em que três palavras são repetidas repetidamente,” disse Zoghbi. “Porque faz a mudança da história?”

E seus colegas pensam agora que a corda expandida da glutamina aumenta realmente a actividade do “da peça negócio da proteína” e de fechamentos ele em uma forma que faça com que a proteína acumule aos níveis tóxicos nas pilhas.

Estudar a acção de ataxin-1 nos ratos e nas moscas de fruto deu-lhe a resposta. Pondo a proteína anormal com 80 repetições na degeneração das forças dos ratos dos neurônios especiais chamou pilhas e resultados de Purkinje nos ratos que desenvolvem a ataxia ou a perda de balanço. Contudo pôr grandes quantidades da proteína normal com 30 repetições em ratos igualmente conduz à função anormal do neurônio, disse. Pôr o formulário da mosca da proteína nas moscas pode igualmente induzir a degeneração do neurônio, mesmo que a proteína da mosca não tenha as seqüências repetidas.

A pesquisa no laboratório do Dr. Hugo Bellen, professor da genética molecular e humana e um investigador do Howard Hughes Medical Institute no BCM, ajudados a derramar a luz no que ataxin-1 faz encontrando que uma proteína que estuda chamou os ligamentos sem sentido ataxin-1.

Sem sentido é importante durante o processo de desenvolvimento do sistema periférico do nervo nas moscas.

A equipe de Zoghbi-Bellen encontrou que ataxin-1 diminui níveis de sem sentido e afecta a revelação do sistema nervoso. Igualmente importante, encontraram que ataxin-1also diminui níveis das contrapartes sem sentido nos ratos, a proteína Gfi-1. Abaixar os níveis Gfi-1 conduz à degeneração de pilha de Purkinje.

O que é interessante é que o normal e os formulários transformados de ataxin-1 têm este efeito mas o formulário do mutante o faz mais potently. “Nós estamos aprendendo que este fenômeno de uma proteína normal que actua como uma toxina quando nos níveis elevados não é original,” disse. Por exemplo, o alfa-synuclein, uma proteína transformada em formulários raros da doença de Parkinson herdado, igualmente acumula às vezes nas pilhas dos pacientes com o formulário ordinário da doença. Nas famílias que têm cópias extra do gene normal, os efeitos tóxicos da elevação - os níveis da proteína são aparentes.

“O mesmo é verdadeiro da proteína do precursor do amyloid que é transformada em alguns formulários raros da doença de Alzheimer,” ela disse. “Três cópias normais da proteína do precursor do amyloid podem causar os níveis aumentados da proteína e de seu byproduct que são tóxicos aos neurónios.”

Outro que contribuíram a este papel incluem: Afastamento cilindro/rolo. Hirsohi Tsuda, Hamed Jafar-Nejad, Chen Pendurado-Kai, e Juan Botas; e Akash J Patel, Yaling Sun, Matthew F Rosa, e Koen J.T Venken, todo o BCM, e Dr. Harry T Orr da universidade de Minnesota.