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Les découvertes neuves proposent qu'équilibrant l'activité Chk1 produise moins de médicaments contre le cancer toxiques

Une étude publiée par l'institut de Burnham dans l'édition de septembre de la cellule moléculaire indique qu'une protéine de point de reprise de cycle cellulaire, connue pour être activé par une classe importante de médicament anticancéreux, peut jouer des rôles essentiels dans la gêne des actions thérapeutiques et en aidant des cellules cancéreuses « récupérez » et début se divisant de nouveau après demande de règlement avec des ces médicaments.

On s'attend à ce que l'étude aide les chercheurs scolaires et la biotechnologie et les sociétés pharmaceutiques à concevoir les médicaments qui combattent le cancer utilisant cette protéine de point de reprise, mais avec moins effets secondaires.

Robert Abraham, Ph.D., ancien directeur du centre de lutte contre le cancer et maintenant du vice-président de l'institut de Burnham pour la recherche en matière d'oncologie aux pharmaceutiques de Wyeth, avec ses collègues, constatés que la protéine Chk1 répond avec l'activité de cellule-survie aux conditions stressantes induites par l'hypoxie et certain médicament anticancéreux. En outre ces mêmes conditions visent Chk1 pour la destruction éventuelle. Ironiquement, la stimulation de Chk1 déclenche certaines réactions de réglage qui combattent le cancer tandis que la dégradation simultanée de Chk1 peut permettre à des cellules cancéreuses d'échapper à la mort liée au traitement et de reprendre la croissance tumorale graduelle.

L'étude propose que la protéine Chk1 soit critique pour assurer le réglage des mutations et d'autres erreurs dans la réplication de l'ADN avant qu'elles puissent modifier le fonctionnement d'une cellule. Sinon réparé, ces erreurs peuvent détruire la cellule quand elle essaye de se diviser et proliférer. En cellules cancéreuses, Chk1 est répond comme défense naturelle aux dégâts thérapeutiques faits par la radiothérapie et la chimiothérapie et essaye d'effectuer le réglage aux dégâts d'ADN provoqués par le traitement du cancer, rend ainsi la pharmacothérapie moins efficace.

Les chercheurs ont également constaté que le campthothecin de substance chimiothérapeutique (CPT), un médicament anticancéreux cliniquement important, réduit l'activité de la protéine Chk1. « Ces découvertes prêtent le soutien important à l'idée que l'inactivation de Chk1 contribue à l'activité antitumorale du CPT en permettant des cellules portant l'ADN endommagé pour progresser pendant le cycle cellulaire, menant à un infructueux et tentative souvent mortelle de subir la division cellulaire, » a dit Abraham. La « thérapie combiné, qui appareille une substance chimiothérapeutique avec un inhibiteur de Chk1, peut pour cette raison être une stratégie efficace pour augmenter l'efficacité de certain médicament anticancéreux, et peut bien surmonter la résistance clinique à ces médicaments. »

En étudiant les effets de la radiothérapie et d'autres tensions sur la voie qui règlent normalement Chk1, les chercheurs ont découvert que la même voie qui active Chk1 par l'intermédiaire de la phosphorylation par son enzyme de réglementation, ATR, marque également Chk1 pour la destruction éventuelle.

« Nous prévoyons que ce procédé empêche Chk1 activé de s'accumuler en cellules normales et évite la prolifération de cellule anormale, » a indiqué Abraham. Le « ATR active, mais déstabilise également Chk1, qui produit un mécanisme homéostatique qui équilibre le fonctionnement protecteur de génome de Chk1 avec le procédé de la prolifération cellulaire. C'est un nouveau look à la pharmacothérapie. Les descriptions de manuel de l'ATR et du Chk1 ne décrivent pas ceci bivalent. »

« Les découvertes fournissent également davantage d'analyse dans l'activation Chk1 et sensibilité de tumeur, » Abraham a ajouté. Les « cellules cancéreuses comptent fortement sur Chk1 pour la survie et la prolifération dans des conditions environnementales stressantes. Au lieu d'arrêter la croissance des cellules cancéreuses anormale, la pharmacothérapie a pu en réalité induire l'activité Chk1 naturelle pour éviter la mort cellulaire en cellules cancéreuses. »

Les collaborateurs sur cette publication incluent Vous-Wei Zhang, Diane M. Otterness, et Gary Chiang de laboratoire de M. Abraham à l'institut de Burnham ; et Weilin Xie, et Franklin Mercurio de Celgene Corporation ; et YUN-Eao Liu d'institut de La Jolla pour l'allergie et l'immunologie.