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Os resultados novos sugerem que equilibrando a actividade Chk1 produza drogas de cancro menos tóxicas

Um estudo publicado pelo instituto de Burnham na edição de setembro da pilha molecular relata que uma proteína do ponto de verificação do pilha-ciclo, conhecida para ser activado por uma classe importante de drogas anticancerosas, pode jogar papéis cruciais no impedimento de acções terapêuticas e ajudando a células cancerosas “recupere” e começo que se divide outra vez após o tratamento com estas drogas.

O estudo é esperado ajudar pesquisadores académicos e biotecnologia e companhias farmacéuticas a projectar as drogas que combatem o cancro que usa esta proteína do ponto de verificação, mas com menos efeitos secundários.

Robert Abraham, Ph.D., director anterior do centro do cancro do instituto de Burnham e agora vice-presidente para a pesquisa da oncologia em fármacos de Wyeth, junto com seus colegas, encontrados que a proteína Chk1 responde com actividade da pilha-sobrevivência às circunstâncias fatigantes induziu pela hipóxia e por determinadas drogas anticancerosas. Além disso estas mesmas circunstâncias visam Chk1 para a destruição eventual. Irònica, a estimulação de Chk1 provoca determinadas respostas do reparo que lutam o cancro quando a degradação simultânea de Chk1 puder permitir que as células cancerosas escapem a morte droga-induzida e recomecem o crescimento progressivo do tumor.

O estudo sugere que a proteína Chk1 seja crítica para assegurar o reparo das mutações e dos outros erros na réplica do ADN antes que possam alterar a função de uma pilha. Se não reparado, estes erros podem matar a pilha quando tenta se dividir e proliferar. Nas células cancerosas, Chk1 é responde como uma defesa natural ao dano terapêutico feito pela radiação e pela quimioterapia e tenta efectuar o reparo a dano do ADN causado pela terapia do cancro, faz assim o farmacoterapia menos eficaz.

Os pesquisadores igualmente encontraram que o campthothecin do agente da quimioterapia (CPT), um agente anticanceroso clìnica importante, reduziu a actividade da proteína Chk1. “Estes resultados emprestam o forte apoio à ideia que a inactivação de Chk1 contribui à actividade antitumorosa de CPT permitindo as pilhas que carregam o ADN danificado progredir através do ciclo de pilha, conduzindo a um mal sucedido e tentativa frequentemente letal de submeter-se à divisão de pilha,” disse Abraham. Da “a terapia combinação, que emparelha um agente da quimioterapia com um inibidor de Chk1, pode conseqüentemente ser uma estratégia eficaz para aumentar a eficácia de determinadas drogas anticancerosas, e pode bem superar a resistência clínica a estas drogas.”

Estudando os efeitos da radiação e dos outros esforços no caminho que regulam normalmente Chk1, os pesquisadores descobriram que o mesmo caminho que activa Chk1 através da fosforilação por sua enzima reguladora, ATR, igualmente marca Chk1 para a destruição eventual.

“Nós esperamos este processo impede que Chk1 ativado acumule em pilhas normais e impede a proliferação de pilha anormal,” disse Abraham. O “ATR activa, mas igualmente desestabiliza Chk1, que cria um mecanismo homeostático que equilibre a função protectora do genoma de Chk1 com o processo de proliferação de pilha. Este é um olhar novo no farmacoterapia. As descrições do livro de texto do ATR e do Chk1 não descrevem esta bivalente.”

“Os resultados igualmente fornecem uma introspecção mais adicional na activação Chk1 e sensibilidade do tumor,” Abraham adicionou. As “células cancerosas confiam pesadamente em Chk1 para a sobrevivência e a proliferação sob circunstâncias ambientais fatigantes. Em vez de parar o crescimento anormal das células cancerosas, o farmacoterapia podia de facto induzir a actividade Chk1 natural para impedir a morte celular nas células cancerosas.”

Os colaboradores nesta publicação incluem Você-wei Zhang, Diane M. Otterness, e Gary Chiang do laboratório do Dr. Abraham no instituto de Burnham; e Weilin Xie, e Franklin Mercurio de Celgene Corporaçõ; e YUN-Cai Liu do instituto de La Jolla para a alergia e a imunologia.