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Les scientifiques caractérisent les particules de protéine de prion les plus infectieuses

Une étude neuve des prions - les protéines apparent mal formées qui commencent les encéphalopathies mortelles telles que la maladie de Creutzfeldt-Jakob chez l'homme - a fourni des informations étonnantes sur la façon dont la taille des prions associe à leur pouvoir infectant. Les scientifiques ont constaté que les petits prions sont beaucoup plus efficacement infectieux que les grands, pourtant il y a également une limite inférieure de taille, dont en dessous le pouvoir infectant est détruit.

Les « chercheurs développant des demandes de règlement pour les maladies de prion peuvent maintenant se concentrer sur les fournisseurs les plus efficaces de l'infection, » note Anthony S. Fauci, M.D., directeur de l'institut national de l'allergie et des maladies infectieuses (NIAID), une partie des instituts de la santé nationaux, qui ont financé la recherche. « La persistance et la créativité liées à ce travail est excellente. » L'étude apparaît dans la question du 8 septembre de la nature de tourillon.

Les prions semblent consister principalement en une forme anormale d'une molécule de protéine PrP appelé. La recherche neuve, aboutie par des scientifiques aux laboratoires de la montagne rocheuse de NIAID (RML) à Hamilton, la TA, indique que les prions les plus infectieux sont sensiblement plus petits que les grands gisements filetage filetage des molécules de PrP promptement vues dans les cerveaux malades des personnes infectées. Pourtant pour être infectieux, un prion doit être beaucoup plus grand que la molécule mal formée unique de PrP qui a longtemps été vraisemblablement l'élément fondamental du pouvoir infectant.

Les maladies de prion--également connu en tant qu'encéphalopathies spongiformes transmissibles (TSEs) parce que les prions produisent des trous dans le cerveau, lui donnant une apparence comme une éponge--comprenez la maladie de Creutzfeldt-Jakob chez l'homme, la maladie de la vache folle dans les bétail, la tremblante ovine chez les moutons et la maladie de gaspillage continuelle dans les cerfs communs et les élans. Les scientifiques ont su que les prions infectieux s'échelonnent largement dans la taille, mais maintenant, pour la première fois, l'équipe de RML les a classés selon leur rendement contagieux et leurs découvertes ont mis des limites neuves sur la taille du plus petit prion.

Beaucoup de maladies neurodegenerative telles qu'Alzheimer, Parkinson et maladies d'EST sont caractérisées par des gisements de protéine anormale dans le cerveau. Mais les questions abondent pour quels types et tailles de gisements de protéine sont les causes principales de la maladie.

Les prions semblent être les boîtiers cristal cristal des molécules de PrP qui peuvent saisir normal, des molécules dissoutes de PrP et les convertir en condition solide et cristal cristal, dit le chercheur senior Byron Caughey, Ph.D. de RML « bien que les grandes particules de prion puissent faire ceci, et est infectieux, vous pouvez infecter beaucoup plus de personnes, ou entraînez la maladie beaucoup plus rapide dans une personne unique, avec un grammage équivalent de petites particules de prion, » dit M. Caughey. « Mais nos découvertes proposent également que si le boîtier de PrP est plus petit qu'une certaine taille minimum, elle devienne instable et détruise ses propriétés infectieuses. »

Les molécules normales de PrP trouvées chez beaucoup d'animaux n'entraînent pas le tort. Mais les molécules de PrP peuvent devenir mortelles et détruire le cerveau quand elles refold et rassemblement dans les boîtiers avec précision commandés. Ce procédé infectieux fondamental est réminiscent des procédés de la maladie vus avec d'autres maladies neurologiques importantes, sauf que dans chaque maladie une protéine différente est impliquée.

La recherche neuve de RML est compatible avec la preuve apparaissante récent que, dans plusieurs des maladies neurologiques de totalisation de protéine, les petits, misfolded boîtiers sont plus dommageables que de grands boîtiers. En effet, quelques scientifiques ont proposé que les plus grands gisements de protéine anormale puissent être la tentative du cerveau de séquestrer beaucoup de petites particules toxiques dans un dépotoir relativement inerte.

Ainsi, le geai Silveira, le Ph.D., qui a mené l'étude de RML, avertit que les demandes de règlement conçues pour briser les accumulations à part grandes de prions dans le cerveau pourraient faire plus de tort que bon en relâchant les particules de prion les plus infectieuses, ayant pour résultat les dégâts plus répandus que cela provoqué par le grand boîtier originel.

Les « grands gisements, ou les plaques, pourraient être une tentative par le cerveau de détoxifier le pouvoir infectant, pour protéger le cerveau, » dit M. Caughey, qui a surveillé le projet. Sur un graphique illustrant comment le pouvoir infectant associe à la dimension particulaire de PrP, il note que « à mesure que vous augmentez la dimension particulaire solidement des molécules uniques aux particules contenant des milliers de molécules, il y a un saut subit dans le pouvoir infectant une fois que vous obtenez à la dimension particulaire infectieuse minimum (au moins six molécules de PrP selon la particule). Bientôt les particules les plus infectieuses apparaissent (équivalent dans le grammage à 14 à 28 molécules de PrP selon la particule), suivi de plus grandes particules filetage filetage qui sont encore infectieuses, mais moins ainsi, selon l'élément de la protéine, » il explique.

Le groupe de RML a terminé ses travaux suivre une méthode neuve de séparation de particules qui devrait être d'intérêt pour les études d'autres maladies de totalisation de protéine, dit M. Caughey. Le procédé, le fractionnement appelé d'inducteur-flux de flux, ou le FlFFF, sépare des particules par taille.

« Une clavette à comprendre une maladie, » dit M. Caughey, « sait quoi attaquer et ce qu'à ignorer : Faisons nous nous concentrons sur les grands blocs, comme scientifiques avons au commencement pensé, ou leurs plus petits précurseurs ? »

Les chercheurs de RML essayent maintenant d'isoler les composantes moléculaires des prions les plus infectieux pour analyser quoi d'autre est présent. « Il pourrait y avoir les composantes inconnues dans là cela aide l'écart d'infection, » dit M. Caughey.

Il dit que d'autres chercheurs ont pu avoir évité ce projet particulier à cause du potentiel grand pour l'échec. De « années impliquées ce projet les environ trois du travail laborieux et étaient risquées pour un chercheur post-doctoral examinant pour déterminer une carrière, » explique M. Caughey. « Le dispositif de séparation que nous avons utilisé n'est pas courant dans notre domaine de travail, ainsi nous avons dû l'adapter pour adapter nos buts. Mais le travail supplémentaire épongé--maintenant nous fournissons une approche technique neuve à résoudre des questions importantes au sujet de ces maladies. »

Que l'approche a compris isoler des ensembles des prions infectieux des cerveaux des hamsters tremblante ovine-infectés et les disperser dans des détergents. M. Silveira alors « a fractionné » les prions, ou séparé leur selon la taille matérielle, et inoculé leur dans des hamsters. Les scientifiques de RML ont déterminé les masses des particules de prion et ont classé leur pouvoir infectant en suivant le nombre de jours qui ont réussi jusqu'à ce que les hamsters aient montré des sympt40mes de la tremblante ovine.

La dispersion et le fractionnement des prions étaient les parties les plus provocantes de l'expérience, dit M. Caughey. « À une certaine remarque, les particules deviennent trop petites pour être infectieuses et elles peuvent accidentellement être détruites, » il dit. M. Silveira a employé un grand choix de méthodes de dispersion de protéine, y compris des détergents, les ondes sonores, gelant et dégelant, et produit chimique, avant de trier par taille. « Il a éventuellement trouvé un ensemble de conditions qui ont fonctionné bien pour produire des particules très petites qui étaient encore infectieuses, » expliquent M. Caughey.