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Gli scienziati caratterizzano le particelle della proteina del prione più contagiose

Un nuovo studio dei prioni - proteine apparentemente deformi che iniziano le malattie di cervello micidiali quale il morbo di Creutzfeldt-Jakob in esseri umani - ha reso le informazioni sorprendenti su come la dimensione dei prioni si riferisce alla loro infettività. Gli scienziati hanno trovato che i piccoli prioni sono molto più efficientemente contagiosi che quei grandi, eppure egualmente c'è un limite più basso di dimensione, sotto cui l'infettività è persa.

“I ricercatori che sviluppano i trattamenti per le malattie da prioni possono ora mettere a fuoco sui fornitori più efficienti dell'infezione,„ nota Anthony S. Fauci, M.D., Direttore dell'istituto nazionale dell'allergia e delle malattie infettive (NIAID), parte degli istituti della sanità nazionali, che hanno costituito un fondo per la ricerca. “La persistenza e la creatività connesse con questo lavoro è ammirevoli.„ Lo studio compare nell'emissione dell'8 settembre della natura del giornale.

I prioni sembrano consistere soprattutto da un modulo anormale di una molecola di proteina chiamata PrP. La nuova ricerca, piombo dagli scienziati ai laboratori della montagna rocciosa di NIAID (RML) a Hamilton, la TA, rivela che i prioni più contagiosi sono significativamente più piccoli di grandi depositi del tipo di thread delle molecole di PrP vedute prontamente nei cervelli malati delle persone infettate. Eppure per essere contagioso, un prione deve essere molto più grande di singola molecola deforme di PrP che lungamente è stata probabilmente l'unità di base di infettività.

Malattie da prioni--anche conosciuto come encefalopatie spongiformi trasmissibili (TSEs) perché i prioni creano i fori nel cervello, dantegi un aspetto del tipo di spugna--comprenda il morbo di Creutzfeldt-Jakob in esseri umani, la malattia della mucca pazza nel bestiame, la scrapie in pecore e la malattia del deperimento cronico in cervi ed in alci. Gli scienziati hanno saputo che i prioni contagiosi variano ampiamente nella dimensione, ma ora, per la prima volta, il gruppo di RML li ha allineati secondo il loro risparmio di temi infettivo ed i loro risultati hanno collocato i nuovi limiti sulla dimensione di più piccolo prione.

Molte malattie neurodegenerative quali Alzheimer, Parkinson e le malattie di TSE sono caratterizzate dai giacimenti anormali della proteina nel cervello. Ma le domande abbondano quanto a che tipi e dimensioni di giacimenti della proteina sono le cause principali della malattia.

I prioni sembrano essere cluster del tipo di cristallo delle molecole di PrP che possono afferrare normale, delle molecole dissolte di PrP e convertirli in stato solido e del tipo di cristallo, dice il ricercatore senior Byron Caughey, Ph.D. di RML “sebbene le grandi particelle del prione possano fare questa e sono contagiosi, potete infettare molte altre persone, o causi la malattia molto più rapida in una singola persona, con un peso equivalente di piccole particelle del prione,„ dice il Dott. Caughey. “Ma i nostri risultati egualmente suggeriscono che se il cluster di PrP è più piccolo di determinata dimensione minima, diventi instabile e perda i sui beni contagiosi.„

Le molecole normali di PrP trovate in molti animali non causano il danno. Ma le molecole di PrP possono diventare letali e distruggere il cervello quando essi refold e si riuniscono nei cluster precisamente ordinati. Questo trattamento contagioso di base è rievocativo dei trattamenti di malattia veduti con altre malattie neurologiche prominenti, salvo che in ogni malattia una proteina differente è implicata.

La nuova ricerca di RML è coerente con la prova recentemente emergente che, in molte delle malattie neurologiche dell'aggregazione della proteina, i piccoli, cluster misfolded sono più offensivi di grandi cluster. Effettivamente, alcuni scienziati hanno suggerito che i più grandi giacimenti anormali della proteina potessero essere il tentativo del cervello di sequestrare molte piccole particelle tossiche in una zona di scarico rifiuti relativamente inerte.

Quindi, Jay Silveira, Ph.D., che condutto lo studio di RML, avverte che i trattamenti destinati per separare le grandi capitalizzazioni dei prioni nel cervello potrebbero arrecare più danni che buoni rilasciando le particelle del prione più contagiose, con conseguente danno più diffuso che quello causato dal grande cluster originale.

“I grandi depositi, o le placche, potrebbero essere un tentativo dal cervello di disintossicare l'infettività, proteggere il cervello,„ dice il Dott. Caughey, che ha sorvegliato il progetto. Su un grafico che illustra come l'infettività si riferisce alla dimensione delle particelle di PrP, nota che “mentre aumentate costantemente la dimensione delle particelle dalle singole molecole alle particelle che contengono migliaia di molecole, c'è un aumento rapido nell'infettività una volta che ottenete alla dimensione delle particelle contagiosa minima (almeno sei molecole di PrP per particella). Presto le particelle più contagiose compariranno (equivalente nel peso a 14 - 28 molecole di PrP per particella), seguito dalle più grandi particelle del tipo di thread che sono ancora contagiose, ma di meno così, per unità di proteina,„ spiega.

Il gruppo di RML ha ultimato i sui lavori facendo uso di nuovo metodo di separazione della particella che dovrebbe essere di interesse negli studi su altre malattie dell'aggregazione della proteina, dice il Dott. Caughey. Il trattamento, chiamato frazionamento di campo-flusso di flusso, o FlFFF, separa le particelle dalla dimensione.

“Un tasto a capire una malattia,„ dice il Dott. Caughey, “sta conoscendo che cosa attaccare e che cosa da trascurare: Facciamo mettiamo a fuoco sui grandi mucchi, come scienziati inizialmente abbiamo pensato, o i loro più piccoli precursori?„

I ricercatori di RML ora stanno provando ad isolare le componenti molecolari dei prioni più contagiosi per analizzare che altro è presente. “Ci potrebbero essere componenti sconosciute là in quella guida la diffusione di infezione,„ dice il Dott. Caughey.

Dice che altri ricercatori possono evitare questo progetto particolare a causa di grande potenziale per errore. “Questo progetto in questione circa tre anni di lavoro arduo ed era rischioso per un ricercatore postdottorale che guarda per stabilire una carriera,„ spiega il Dott. Caughey. “L'unità che della separazione abbiamo utilizzato non è comune nel nostro campo di lavoro, in modo da abbiamo dovuto adattarlo per misura i nostri scopi. Ma il ripagato del lavoro extra--ora stiamo fornendo un nuovo approccio tecnologico a risolvere le domande importanti circa queste malattie.„

Che l'approccio ha incluso l'isolazione dei cumuli dei prioni contagiosi dai cervelli dei criceti scrapie-infettati e la dispersione loro nei detersivi. Il Dott. Silveira poi “ha frazionato„ i prioni, o li ha separati secondo la dimensione fisica e li ha inoculati nei criceti. Gli scienziati di RML hanno determinato le masse delle particelle del prione ed hanno allineato la loro infettività tenendo la carreggiata il numero dei giorni che sono passato finché i criceti non mostrassero i sintomi di scrapie.

La dispersione e frazionare dei prioni erano le parti più provocatorie dell'esperimento, dicono il Dott. Caughey. “A certo punto, le particelle diventano troppo piccole per essere contagiose e possono distruggersi casualmente,„ dice. Il Dott. Silveira ha usato vari metodi della dispersione della proteina, compreso i detersivi, onde sonore, congelantesi e scioglientesi e prodotti chimiche, prima dell'ordinamento dalla dimensione. “Finalmente ha trovato un insieme delle circostanze che hanno funzionato bene per generare le particelle molto piccole che erano ancora contagiose,„ spiegano il Dott. Caughey.