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Os cientistas caracterizam as partículas as mais infecciosas da proteína do prião

Um estudo novo dos prião - as proteínas aparentemente deformados que iniciam doenças de cérebro mortais tais como a doença de Creutzfeldt-Jakob nos seres humanos - rendeu a informação surpreendente sobre como o tamanho dos prião se relaciona a sua infectividade. Os cientistas encontraram que os prião pequenos são muito mais eficientemente infecciosos do que os grandes, contudo igualmente há um limite mais baixo do tamanho, abaixo de que a infectividade é perdida.

Os “pesquisadores que desenvolvem tratamentos para doenças do prião podem agora focalizar nos provedores os mais eficientes da infecção,” notam Anthony S. Fauci, M.D., director do instituto nacional da alergia e das doenças infecciosas (NIAID), parte dos institutos de saúde nacionais, que financiaram a pesquisa. “A persistência e a faculdade criadora associadas com este trabalho são admiráveis.” O estudo aparece na introdução do 8 de setembro da natureza do jornal.

Os prião parecem consistir primeiramente em um formulário anormal de uma molécula de proteína chamada PrP. A pesquisa nova, conduzida por cientistas em laboratórios da montanha rochosa de NIAID (RML) em Hamilton, TA, revela que os prião os mais infecciosos são significativamente menores do que grandes rosca-como depósitos das moléculas de PrP vistas prontamente nos cérebros doentes de indivíduos contaminados. Contudo para ser infeccioso, um prião deve ser muito maior do que a única molécula deformado de PrP que tem sido por muito tempo provavelmente a unidade básica de infectividade.

Doenças do prião--igualmente sabido como as encefalopatias espongiformes transmissíveis (TSEs) porque os prião criam furos no cérebro, dando lhe a esponja-como a aparência--inclua a doença de Creutzfeldt-Jakob nos seres humanos, a doença das vacas loucas no gado, o scrapie nos carneiros e a doença de desperdício crônica nos cervos e nos alces. Os cientistas souberam que os prião infecciosos variam extensamente em tamanho, mas agora, pela primeira vez, a equipe de RML classificou-os de acordo com sua eficiência infeccioso e seus resultados colocaram limites novos no tamanho do prião o menor.

Muitas doenças neurodegenerative tais como Alzheimer, Parkinson e doenças do TSE são caracterizadas por depósitos anormais da proteína no cérebro. Mas as perguntas abundam a respeito de que tipos e tamanhos de depósitos da proteína são as causas principais da doença.

Os prião parecem ser cristal-como conjuntos de moléculas de PrP que podem agarrar moléculas normais, dissolvidas de PrP e para convertê-las a um sólido, cristal-como o estado, diz o investigador sénior Byron Caughey de RML, Ph.D. “embora as grandes partículas do prião possam fazer esta, e são infeccioso, você pode contaminar muito mais indivíduos, ou cause uma doença muito mais rápida em um único indivíduo, com um peso equivalente de partículas pequenas do prião,” diz o Dr. Caughey. “Mas nossos resultados igualmente sugerem que se o conjunto de PrP é menor do que um determinado tamanho mínimo, se torne instável e se perca suas propriedades infecciosas.”

As moléculas normais de PrP encontradas em muitos animais não causam o dano. Mas as moléculas de PrP puderem tornar-se letais e destruir o cérebro quando elas refold e recolhimento em conjuntos precisamente pedidos. Este processo infeccioso básico é reminiscente dos processos da doença considerados com outras doenças neurológicas proeminentes, salvo que em cada doença uma proteína diferente é involvida.

A pesquisa nova de RML é consistente com a evidência recentemente emergente que, em muitas das doenças neurológicas da agregação da proteína, os conjuntos pequenos, misfolded são mais prejudiciais do que grandes conjuntos. Certamente, alguns cientistas sugeriram que os depósitos anormais os maiores da proteína pudessem ser a tentativa do cérebro de confiscar muitas partículas tóxicas pequenas em uma terra de despejo relativamente inerte.

Assim, o gaio Silveira, o Ph.D., que encabeçou o estudo de RML, adverte que os tratamentos projetados quebrar acumulações distante grandes de prião no cérebro puderam fazer mais dano do que bom liberando as partículas as mais infecciosas do prião, tendo por resultado dano mais difundido do que isso causado pelo grande conjunto original.

Os “grandes depósitos, ou as chapas, poderiam ser uma tentativa pelo cérebro de desintoxicar a infectividade, para proteger o cérebro,” diz o Dr. Caughey, que vigiou o projecto. Em um gráfico que ilustra como a infectividade se relaciona ao tamanho de partícula de PrP, nota que “enquanto você aumenta o tamanho de partícula firmemente das únicas moléculas às partículas que contêm milhares de moléculas, há um salto repentino na infectividade uma vez que você obtem ao tamanho de partícula infeccioso mínimo (pelo menos seis moléculas de PrP pela partícula). Logo as partículas as mais infecciosas aparecem (equivalente no peso a 14 a 28 moléculas de PrP pela partícula), seguido por maior rosca-como as partículas que são ainda infecciosas, mas menos assim, pela unidade de proteína,” explica.

O grupo de RML terminou seu trabalho que usa um método de separação novo da partícula que devesse ser do interesse nos estudos de outras doenças da agregação da proteína, diz o Dr. Caughey. O processo, chamado fraccionamento do campo-fluxo do fluxo, ou FlFFF, separa partículas pelo tamanho.

“Uma chave a compreender uma doença,” diz o Dr. Caughey, “está conhecendo o que atacar e o que a ignorar: Fazemos nós focalizamos nos grandes grupos, como cientistas pensamos inicialmente, ou seus precursores menores?”

Os pesquisadores de RML estão tentando agora isolar os componentes moleculars dos prião os mais infecciosos para analisar o que outro esta presente. “Poderia haver uns componentes desconhecidos lá naquele ajuda a propagação da infecção,” diz o Dr. Caughey.

Diz que outros pesquisadores podem ter evitado este projecto particular devido ao grande potencial para a falha. “Este projecto envolvido aproximadamente três anos de trabalho laborioso e era arriscado para um pesquisador pos-doctoral que olha para estabelecer uma carreira,” explica o Dr. Caughey. “O dispositivo que da separação nós nos usamos não é comum no nosso campo do trabalho, assim que nós tivemos que adaptá-lo para caber nossas finalidades. Mas o trabalho extra pago fora--agora nós estamos fornecendo uma aproximação tecnologico nova a resolver perguntas importantes sobre estas doenças.”

Que a aproximação incluiu isolar agregados de prião infecciosos dos cérebros de hamster scrapie-contaminados e a dispersão deles em detergentes. O Dr. Silveira então “fraccionou” os prião, ou separou-os de acordo com o tamanho físico, e inoculou-os em hamster. Os cientistas de RML determinaram as massas das partículas do prião e classificaram sua infectividade seguindo o número de dias que passou até que os hamster mostraram sintomas do scrapie.

Dispersar e fraccionar os prião eram as partes as mais desafiantes da experiência, dizem o Dr. Caughey. “Em algum ponto, as partículas tornam-se demasiado pequenas para ser infecciosas e podem acidentalmente ser destruídas,” diz. O Dr. Silveira usou uma variedade de métodos da dispersão da proteína, incluindo detergentes, ondas sadias, congelação e thawing, e produtos químicos, antes de classificar pelo tamanho. “Encontrou eventualmente um grupo de circunstâncias que trabalharam bem para gerar as partículas muito pequenas que eram ainda infecciosas,” explicam o Dr. Caughey.