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Los científicos caracterizan las partículas más infecciosas de la proteína del prión

Un nuevo estudio de los priones - las proteínas al parecer malformadas que inician enfermedades de cerebro mortales tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en seres humanos - ha rendido la información asombrosamente sobre cómo la talla de priones se relaciona con su contagiosidad. Los científicos han encontrado que los pequeños priones son mucho más eficientemente infecciosos que los grandes, con todo también hay un límite más inferior de la talla, abajo del cual se pierde la contagiosidad.

Los “investigadores que desarrollan los tratamientos para las enfermedades del prión pueden ahora centrarse en los proveedores más eficientes de la infección,” observan a Anthony S. Fauci, M.D., director del instituto nacional de la alergia y de las enfermedades infecciosas (NIAID), parte de los institutos de la salud nacionales, que financiaron la investigación. “La persistencia y la creatividad asociadas a este trabajo es admirables.” El estudio aparece en la aplicación del 8 de septiembre la naturaleza del gorrón.

Los priones aparecen consistir sobre todo en una forma anormal de una molécula de proteína llamada PrP. La nueva investigación, llevada por los científicos en los laboratorios de la montaña rocosa de NIAID (RML) en Hamilton, TA, revela que los priones más infecciosos son importante más pequeños que el grandes rosca-como depósitos de moléculas de PrP vistas fácilmente en los cerebros enfermos de individuos infectados. Con todo para ser infeccioso, un prión debe ser mucho más grande que la única molécula malformada de PrP que ha sido de largo probablemente la unidad básica de la contagiosidad.

Enfermedades del prión--también conocido como encefalopatías espongiformes transmisibles (TSEs) porque los priones crean los orificios en el cerebro, dándole a esponja-como aspecto--incluya la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en seres humanos, la enfermedad de las vacas locas en ganado, la enfermedad por virus lento en ovejas y la enfermedad que pierde crónica en ciervos y alces. Los científicos han sabido que los priones infecciosos colocan extensamente de tamaño, pero ahora, por primera vez, las personas de RML los han alineado según su eficiencia contagiosa y sus conclusión han puesto nuevos límites en la talla del prión más pequeño.

Muchas enfermedades neurodegenerative tales como Alzheimer, Parkinson y enfermedades de la EET son caracterizadas por los depósitos anormales de la proteína en el cerebro. Pero las preguntas abundan en cuanto a qué tipos y tallas de los depósitos de la proteína son las causas primeras de la enfermedad.

Los priones aparecen estar cristal-como atados de las moléculas de PrP que pueden asir las moléculas normales, disueltas de PrP y convertirlas a un macizo, cristal-como estado, dice al investigador sénior Byron Caughey, Ph.D. de RML “aunque las partículas grandes del prión puedan hacer esto, y es infeccioso, usted puede infectar a muchos más individuos, o cause una enfermedad mucho más rápida en un único individuo, con un peso equivalente de pequeñas partículas del prión,” dice al Dr. Caughey. “Solamente nuestras conclusión también sugieren que si el atado de PrP es más pequeño que cierta talla mínima, llegue a ser inestable y pierda sus propiedades infecciosas.”

Las moléculas normales de PrP encontradas en muchos animales no causan daño. Pero las moléculas de PrP pueden llegar a ser mortíferas y destruir el cerebro cuando ellas refold y frunce en atados exacto pedidos. Este proceso infeccioso básico es evocador de los procesos de la enfermedad considerados con otras enfermedades neurológicas prominentes, salvo que en cada enfermedad una diversa proteína está implicada.

La nueva investigación de RML es constante con las pruebas recientemente emergentes que, en muchas de las enfermedades neurológicas de la agregación de la proteína, los atados pequeños, misfolded son más perjudiciales que atados grandes. De hecho, algunos científicos han sugerido que los depósitos anormales más grandes de la proteína pueden ser la tentativa del cerebro de secuestrar muchas pequeñas partículas tóxicas en un vertedero relativamente inerte.

Así, Jay Silveira, el Ph.D., que encabezó el estudio de RML, advierte que los tratamientos diseñados para romper acumulaciones aparte grandes de priones en el cerebro pudieron hacer más daño que bueno liberando las partículas más infecciosas del prión, dando por resultado un daño más disperso que lo causada por el atado grande original.

Los “depósitos grandes, o las placas, podrían ser una tentativa por el cerebro de desintoxicar la contagiosidad, proteger el cerebro,” dice al Dr. Caughey, que supervisó el proyecto. En un gráfico que ilustra cómo la contagiosidad se relaciona con la talla de partícula de PrP, él observa que “mientras que usted aumenta talla de partícula constantemente de las únicas moléculas a las partículas que contienen millares de moléculas, hay un salto súbito en contagiosidad una vez que usted consigue a la talla de partícula infecciosa mínima (por lo menos seis moléculas de PrP por partícula). Pronto las partículas más infecciosas aparecen (equivalente en peso a 14 a 28 moléculas de PrP por partícula), seguido por más grande rosca-como las partículas que son todavía infecciosas, pero menos así pues, por la unidad de la proteína,” él explica.

El grupo de RML terminó su trabajo usando un nuevo método de separación de la partícula que debe estar de interés en estudios de otras enfermedades de la agregación de la proteína, dice al Dr. Caughey. El proceso, llamado fraccionamiento del campo-flujo del flujo, o FlFFF, separa partículas por talla.

“Una llave a entender una enfermedad,” dice al Dr. Caughey, “está conociendo qué atacar y qué a ignorar: Hacemos nos centramos en los grupos grandes, como científicos pensamos inicialmente, o sus precursores más pequeños?”

Los investigadores de RML ahora están intentando aislar los componentes moleculares de los priones más infecciosos para analizar qué más está presente. “Podría haber componentes desconocidos en allí eso ayuda la extensión de la infección,” dice al Dr. Caughey.

Él dice que otros investigadores pudieron haber evitado este proyecto determinado debido al gran potencial para la falla. “Este proyecto implicado cerca de tres años de trabajo arduo y era aventurado para un investigador postdoctoral que observaba para establecer una carrera,” explica al Dr. Caughey. “El dispositivo de la separación que utilizamos no es común en nuestro campo del trabajo, así que tuvimos que adaptarlo para ajustar nuestros propósitos. Pero el trabajo extra pagado lejos--ahora estamos ofreciendo una nueva aproximación tecnológica a resolver preguntas importantes sobre estas enfermedades.”

Que la aproximación incluyó el aislamiento de los agregados de priones infecciosos de los cerebros de hámsteres enfermedad por virus lento-infectados y la dispersión de ellos en detersorios. El Dr. Silveira entonces “fraccionó” los priones, o los separó según talla física, y los inoculó en hámsteres. Los científicos de RML determinaron las masas de las partículas del prión y alinearon su contagiosidad rastreando el número de días que pasaron hasta que los hámsteres mostraran síntomas de la enfermedad por virus lento.

La dispersión y el fraccionamiento de los priones eran las partes más desafiadoras del experimento, dice al Dr. Caughey. “En cierto punto, las partículas llegan a ser demasiado pequeñas para ser infecciosas y pueden ser destruidas accidentalmente,” él dice. El Dr. Silveira utilizó una variedad de métodos de la dispersión de la proteína, incluyendo detersorios, las ondas acústicas, congelando y descongelando, y substancia químico, antes de clasificación por talla. “Él encontró eventual un equipo de las condiciones que trabajaron bien para generar las partículas muy pequeñas que eran todavía infecciosas,” explican al Dr. Caughey.