Os pesquisadores derramaram a luz em um interruptor molecular chave em pilhas de ajudante de T

Os defeitos nas pilhas de sistema imunitário chamadas pilhas de ajudante de T podem conduzir às doenças caracterizadas por uma resposta inflamatório defeituosa tal como a auto-imunidade e a asma. Compreendendo as etapas moleculars envolvidas em como as pilhas de ajudante de T maduras podem ajudar pesquisadores a desenvolver tratamentos para estas doenças.

As pilhas de T do ajudante diferenciam-se em dois tipos diferentes de pilhas - Th1 ou Th2 - que são responsáveis para regular a imunidade aos tipos diferentes de micróbios patogénicos. Agora, os pesquisadores na Faculdade de Medicina da Universidade da Pensilvânia derramaram a luz em um interruptor molecular chave nesta diferenciação.

O entalhe é uma proteína que seja um regulador crítico do processo por que a haste e outras pilhas multipotent tomam em uma função especializada, tal como um linfócito de T ou uma pilha de nervo nos organismos que variam dos fruitflies aos seres humanos. Usando os ratos em que a sinalização do entalhe poderia ser induzida para desligar em pilhas de T maduras, os pesquisadores mostraram que a sinalização do entalhe é uma causa determinante importante de se um organismo pode montar uma resposta Th2 eficaz. Os ratos que faltam a sinalização do entalhe eram incapazes de montar uma resposta protectora da pilha Th2 contra a infecção pelos muris gastrintestinais de Trichuris do sem-fim parasítico. Contudo, os ratos montaram uma resposta Th1 saudável a uma infecção pelo major intracelular de Leishmania do parasita, mostrando que a sinalização do entalhe está exigida especificamente para o braço Th2 do sistema imunitário.

Estes resultados indicam que isso sinalização regular do entalhe pode ter um papel terapêutico em tratar as doenças causadas pelas respostas Th2 anormalmente aumentadas, tais como a asma, a auto-imunidade, e os alguns formulários da doença de entranhas inflamatório. As drogas que inibem a sinalização do entalhe, chamadas inibidores do secretase da gama, estão actualmente nos ensaios clínicos para a leucemia e a doença de Alzheimer de célula T. Este estudo - publicado na introdução de hoje do jornal da medicina experimental - sugere que estas drogas possam ser úteis em tratar as doenças typified pelas respostas Th2 aumentadas.

Autor a pera superior de Warren, DM, PhD, professor adjunto da patologia e medicina do laboratório, era um dos descobridores originais do papel da sinalização do entalhe na revelação de célula T. O entalhe activa a transcrição do gene no núcleo das pilhas, e segundo o contexto bioquímico, desliga determinados caminhos sobre e outro. “A importância potencial de nosso estudo é que mostra que o entalhe que sinaliza influencia especificamente a imunidade Th2 em um animal vivo quando desafiado com um micróbio patogénico, sugerindo que as drogas que inibem o entalhe possam ser úteis para tratar as doenças associadas com uma resposta Th2 patológica, tal como a asma,” diz a pera. É igualmente um membro do instituto de investigação do cancro da família do Abramson de Penn e do instituto para a medicina e a engenharia.

As pilhas de T do ajudante lutam muitos tipos de doenças infecciosas e são igualmente as pilhas que regulam a tolerância ao auto e as moléculas que causam a patogénese de doenças inflamatórios como a artrite, a doença de entranhas inflamatório, e a asma. Antígeno-apresentando as pilhas pegam os micróbios patogénicos e migram-nos aos nós do baço ou de linfa, onde instruem pilhas de T imaturas como se diferenciar em pilhas de T do ajudante Th1 ou Th2, em pilhas de T do assassino, ou em outros tipos de pilhas de sistema imunitário.

Alguns dos factores que sinalizam um t cell para se transformar Th1 ou as pilhas Th2 são caracterizados bem, mas alguns não são. “O papel do entalhe nessa tomada de decisão foi controverso,” diz o colmilho de Terry do co-autor, um aluno diplomado no programa da imunologia de Penn. “E este papel pesa dentro neste.” Alguns estudos sugerem que o entalhe seja importante para o caminho Th1, outro sugerem Th1 e Th2. Este estudo sugere que haja uma exigência específica para o entalhe na diferenciação Th2 somente.

A especificidade do entalhe em regular a função de célula T é destacada neste estudo. Os “ratos que faltam o entalhe não controlaram a infecção com um micróbio patogénico que exige uma resposta Th2, demonstrando que o entalhe é um regulador crítico desta resposta,” adicionam o co-autor David Artis, PhD, professor adjunto na escola de Penn da medicina veterinária. “A capacidade destes mesmos animais para montar as respostas Th1 fortes demonstra a especificidade do caminho do entalhe em regular este tipo importante da pilha do sistema imunitário.”

O benefício clínico potencial destes resultados novos é que os inibidores do secretase da gama podem assim em estar disponíveis para testar nas clínicas. Um efeito secundário potencial destas drogas é que inibem outros caminhos além do entalhe. Além, o entalhe de inibição pode causar efeitos secundários porque esta proteína é usada em uma grande variedade de processos celulares. O modelo novo do rato descrito neste papel pode ser particularmente útil para identificar as conseqüências de girar o entalhe fora nos órgãos diferentes, uma edição importante para avaliar efeitos secundários potenciais de inibidores farmacológicos do entalhe.

O trabalho actual fornece a base racional determinando se a sinalização de manipulação do entalhe será útil em combater doenças como infecções parasíticas, asma, e a doença de entranhas inflamatório. “A possibilidade emocionante é que as terapias estão disponíveis,” diz a pera. “O desafio, contudo, está determinando suas eficácia e segurança.”