La fusion de génique semble entraîner le cancer de la prostate

Les scientifiques à la Faculté de Médecine d'Université du Michigan, en collaboration avec des chercheurs à Brigham de Harvard et à hôpital des femmes, ont découvert une configuration périodique des chromosomes brouillés et de l'activité de gène anormal qui se produit seulement dans le cancer de la prostate.

Dans un papier étant publié dans la question du 28 octobre de la Science, l'équipe de recherche indique que ces réarrangements chromosomiques induisent les gènes spécifiques pour fusionner, produisant ce que les scientifiques appellent une fusion de génique. Les chercheurs d'UM ont trouvé la seule signature moléculaire de ces gènes protégés par fusible dans la majorité de prélèvements de tissu de cancer de la prostate qu'ils ont analysés, mais n'ont trouvé aucune preuve de fusion de génique en tissu bénin de prostate ou en tissu de prostate avec les modifications non-cancéreuses.

« La caractéristique dans notre étude fournit tenter la preuve que la fusion de génique est l'agent causal - l'événement commençant - dans le cancer de la prostate, » dit Arul M. Chinnaiyan, M.D., Ph.D., professeur de S.P. Hicks Collegiate de pathologie à la Faculté de Médecine d'UM, qui a dirigé l'étude. « Il est ce qui pilote la sur-expression anormale des gènes de cancérigène et est la première étape dans l'étape progressive des modifications de tissu menant au cancer de la prostate. »

Puisque cette fusion de génique particulière se produit seulement dans le cancer de la prostate, des tests diagnostique pour trouver, en sang ou urine, les gènes protégés par fusible ou leurs produits de protéine seraient spécifiques pour le cancer de la prostate et bien plus précis que les tests de dépistage actuels, selon Chinnaiyan. Et si les scientifiques pourraient trouver une voie de bloquer le gène, ce pourrait servir de base à un neuf, traitement efficace pour le cancer de la prostate.

Selon l'Association du cancer américaine, des hommes plus américains seront diagnostiqués avec le cancer de la prostate cette année qu'avec n'importe quel autre type de cancer. L'Association du cancer d'Américain estime que, en 2005, 232.000 hommes aux Etats-Unis seront diagnostiqués avec le cancer de la prostate et 30.350 hommes mourront de la maladie. C'est la deuxième cause classique des morts liées au cancer chez les hommes.

La « étude de l'altération de gène dans le cancer de la prostate est difficile, et comme résultat il n'y a jamais eu une identification claire de récurrent, les réarrangements génétiques non-faits au hasard, » dit Jacob Kagan, Ph.D., le directeur du programme pour l'organisme de recherche de biomarqueurs de cancer à l'Institut national du cancer, un parraineur de l'étude de recherches. « Ce qui trouve est une avance importante, parce qu'il propose que les mécanismes assimilés puissent être impliqués dans d'autres cancers épithéliaux, tels que le sein, le poumon et le côlon. »

La fusion de gène anormal liée au cancer de la prostate se produit quand un de deux gènes, l'ERG ou l'ETV1, fusions avec un gène TMPRSS2 appelé de prostate-détail. L'ERG et les ETV1 sont des membres de la famille de FTE des facteurs de transcription, qui sont connus pour être impliqués dans le développement d'un sarcome d'Ewing appelé de cancer des os, et d'autres types de cancer.

Tandis que des réarrangements en chromosomes et gènes protégés par fusible ont été trouvés dans des cancers de globule sanguin comme la leucémie et le lymphome, et dans le sarcome d'Ewing, c'est la première fois qu'ils ont été trouvés dans une tumeur solide courante comme le cancer de la prostate, qui se développe en cellules épithéliales rayant la glande prostatique.

« C'est une commande des vitesses de paradigme pour toutes les tumeurs épithéliales - telles que les cancers du poumon, du sein, du côlon, de l'ovaire, du foie et de la prostate - qui sont les types de cancer les plus courants et représentent la plupart des morts dues au cancer, » dit Chinnaiyan, qui dirige le faisceau de bio-informatique au centre de lutte contre le cancer complet d'UM. « Nous avons su que des réarrangements génétiques étaient impliqué dans des malignités hématologiques et des sarcomes. Mais trouvant ce réarrangement chromosomique récurrent dans le cancer de la prostate propose que d'autres cancers épithéliaux courants aient leurs propres réarrangements chromosomiques récurrents. Nous juste ne les avons pas trouvés encore. »

Une analyse appelée de profil de Cancer Outlier de méthode d'analyse de bio-informatique (COPA) développée par Scott A. Tomlins et Daniel R. Rhodes, étudiants de troisième cycle d'UM travaillant dans le laboratoire de Chinnaiyan, a permis à l'équipe de recherche pour trouver les niveaux d'expression extrêmement élevés des gènes de massif détaché, y compris l'ERG et l'ETV1, dans 132 ensembles de données de puce ADN d'expression du gène et six cancers de la prostate d'indépendant profilant des études.

Les scientifiques d'UM ont également employé les techniques et le gène d'analyse de laboratoire ordonnançant pour trouver des fusions de génique entre TMPRSS2 et ERG ou ETV1 dans des prélèvements de tissu de cancer de la prostate. « De 22 cas avec l'expression élevée de l'ERG ou de l'ETV1, 91 pour cent ont mis en évidence une fusion avec TMPRSS2, » a dit Scott Tomlins, un étudiant de troisième cycle d'UM en pathologie et le premier auteur du papier de la Science. « Nos résultats indiquent que plus que la moitié de tous les cas de cancer de la prostate ont une de ces deux fusions. »

Tomlins ajoute que TMPRSS2 peut protéger par fusible à d'autres membres de la famille de FTE, en plus de l'ERG et de l'ETV1. « Nous pensons qu'il y a plus de fusions. Nous juste ne les avons pas trouvées encore, » il dit. « Pour développer des tests diagnostique avec la pleine sensibilité, il sera important de recenser toutes les fusions moléculaires, et nous travaillons à celui maintenant. »

« Nous sommes particulièrement excités par les implications profondes que ces découvertes ont pour la demande de règlement du cancer de la prostate, » Chinnaiyan dit. « Elle nous permettra de classer des tumeurs par catégorie de prostate par le sous-type moléculaire, qui pourrait aider à déterminer la plupart de traitement efficace pour chaque patient. »

« Cet effort de collaboration a fourni un biomarqueur moléculaire important qui nous aidera mieux à trouver le cancer de la prostate et éventuel aide des cliniciens pour déterminer le risque de mourir de la maladie, » dit le repère A. Rubin, M.D., responsable de pathologie urologique chez Brigham et hôpital des femmes, qui est également un professeur agrégé de pathologie à la Faculté de Médecine de Harvard et à un co-auteur sur le papier.

Dans la future recherche, les scientifiques d'UM espèrent recenser des inhibiteurs de petite molécule pour les gènes impliqués dans le cancer de la prostate, qui serait analogue à Gleevec - un médicament conçu pour viser la fusion de génique de BCR-ABL qui entraîne la leucose myélogène chronique. L'équipe de recherche d'UM planification des études complémentaires de vérifier que la fusion de génique incite le cancer de la prostate chez des animaux de recherches. Et ils rechercheront les réarrangements chromosomiques récurrents dans d'autres cancers épithéliaux courants.

La recherche a été supportée par le réseau de recherches du dépistage précoce de l'Institut national du cancer, le programme spécialisé de l'Institut national du cancer de l'excellence de recherches dans le cancer de la prostate, l'Association du cancer américaine, le Ministère de la Défense, le faisceau complet de bio-informatique de centre de lutte contre le cancer d'UM et le programme de formation de scientifique médical d'UM.

L'Université du Michigan a déposé une demande provisoire de brevet sur cette technologie de recherches.

Les collaborateurs complémentaires de recherches de l'UM incluent des chargés de recherches Saravana Dhanasekaran, Ph.D., Rohit Mehra, M.D., et Sooryanarayana Varambally, Ph.D. ; Xuhong cao, associé de recherches ; James Montie, M.D., professeur de Valassis de l'oncologie urologique ; Rajal B.Shah, M.D., professeur adjoint clinique de pathologie ; et Kenneth J. Pienta, M.D., professeur de médecine interne et d'urologie. Les collaborateurs complémentaires de Brigham et d'hôpital des femmes incluent Sven Perner, Sun de Xiao-Wei, Joelle Tchinda et Charles Lee. Rainer Kuefer de l'université d'Ulm en Allemagne a également collaboré à l'étude de recherches.