La fusione del gene sembra causare il carcinoma della prostata

Gli scienziati alla facoltà di medicina dell'università del Michigan, in collaborazione con i ricercatori al Brigham di Harvard ed all'ospedale delle donne, hanno scoperto un reticolo di ricorso dei cromosomi rimescolati e dell'attività di gene anormale che si presenta soltanto nel carcinoma della prostata.

In un documento che è pubblicato nell'emissione del 28 ottobre di scienza, il gruppo di ricerca indica che queste riorganizzazioni cromosomiche inducono i geni specifici per fondersi, creando che cosa gli scienziati chiamano una fusione del gene. I ricercatori di U-M hanno individuato l'impronta molecolare unica di questi geni fusi nella maggior parte dei campioni che di tessuto del carcinoma della prostata hanno analizzato, ma non hanno trovato prova di fusione del gene nel tessuto benigno della prostata o nel tessuto della prostata con i cambiamenti non cancerogeni.

“I dati nel nostro studio forniscono la prova allettante che la fusione del gene è l'agente causativo - l'evento d'inizio - nel carcinoma della prostata,„ dicono Arul M. Chinnaiyan, M.D., il Ph.D., il professore di S.P. Hicks Collegiate di patologia nella facoltà di medicina di U-M, che ha diretto lo studio. “È che cosa determina la sovraespressione aberrante dei geni cancerogeni ed è il primo punto nella progressione dei cambiamenti del tessuto che piombo al carcinoma della prostata.„

Poiché questa fusione particolare del gene si presenta soltanto nel carcinoma della prostata, un test diagnostico per individuare, in sangue o urina, i geni fusi o i loro prodotti della proteina sarebbero specifici per carcinoma della prostata e molto più accurati delle prove di selezione correnti, secondo Chinnaiyan. E se gli scienziati potessero trovare un modo bloccare il gene, potrebbe essere la base per un nuovo, efficace trattamento per carcinoma della prostata.

Secondo l'associazione del cancro americana, gli uomini più americani saranno diagnosticati con carcinoma della prostata questo anno che con qualunque altro tipo di cancro. L'associazione del cancro americana stima che, nel 2005, 232.000 uomini negli Stati Uniti siano diagnosticati con carcinoma della prostata e 30.350 uomini moriranno dalla malattia. È la seconda causa comune delle morti in relazione con il Cancro negli uomini.

“Studiare le alterazioni del gene nel carcinoma della prostata è difficile e di conseguenza non c' è stato mai una chiara identificazione di ricorrente, riorganizzazioni genetiche non casuali,„ dice Jacob Kagan, il Ph.D., il direttore del programma per il gruppo di ricerca di biomarcatori del Cancro all'istituto nazionale contro il cancro, un garante dello studio della ricerca. “Questo che trova è un avanzamento importante, perché suggerisce che i simili meccanismi possano partecipare ad altri cancri epiteliali, quali il petto, il polmone ed il colon.„

La fusione anormale del gene connessa con carcinoma della prostata accade quando uno di due geni, ERG o ETV1, fusioni con un gene prostata-specifico ha chiamato TMPRSS2. ERG e ETV1 sono membri della famiglia di ETS dei fattori di trascrizione, che sono conosciuti per partecipare allo sviluppo di un cancro di osso chiamato il sarcoma di Ewing e di altri tipi di cancri.

Mentre le riorganizzazioni in cromosomi ed in geni fusi sono state individuate nei cancri del globulo come la leucemia ed il linfoma e nel sarcoma di Ewing, questa è la prima volta sono stati trovati in un tumore solido comune come carcinoma della prostata, che si sviluppa in celle epiteliali che allineano la ghiandola di prostata.

“Questo è uno spostamento di paradigma per tutti i tumori epiteliali - quali i cancri del polmone, del petto, del colon, dell'ovaia, del fegato e della prostata - che sono i tipi più comuni di cancri e rappresentano la maggior parte delle morti dovuto cancro,„ dice Chinnaiyan, che dirige la memoria di bioinformatica al centro completo del Cancro di U-M. “Abbiamo saputo che riorganizzazioni di gene è stato compreso nelle malignità ematologiche ed in sarcomi. Ma trovando questa riorganizzazione cromosomica ricorrente nel carcinoma della prostata suggerisce che altri cancri epiteliali comuni abbiano loro proprie riorganizzazioni cromosomiche ricorrenti. Non le abbiamo trovate appena ancora.„

Un metodo di analisi di bioinformatica ha chiamato l'analisi di profilo di Cancer Outlier (COPA) sviluppata da Scott A. Tomlins e Daniel il R. Rodi, dottorandi di U-M che lavorano nel laboratorio di Chinnaiyan, ha permesso affinchè il gruppo di ricerca individuasse i livelli elevati estremamente di espressione dei geni di valore erratico, compreso ERG e ETV1, in 132 gruppi di dati di microarray di espressione genica e sei carcinoma della prostata dell'indipendente che profilano gli studi.

Gli scienziati di U-M egualmente hanno usato le tecniche e gene dell'analisi del laboratorio che ordinano per individuare le fusioni del gene fra TMPRSS2 e ERG o ETV1 nei campioni di tessuto del carcinoma della prostata. “Di 22 casi con l'alta espressione di ERG o di ETV1, 91 per cento ha mostrato la prova di una fusione con TMPRSS2,„ ha detto Scott Tomlins, un dottorando di U-M in patologia e primo autore del documento di scienza. “I nostri risultati indicano che più della metà di tutti i casi del carcinoma della prostata hanno una di queste due fusioni.„

Tomlins aggiunge che TMPRSS2 può fondere ad altri membri della famiglia di ETS, oltre ad ERG e a ETV1. “Pensiamo che ci siano più fusioni. Non le abbiamo trovate appena ancora,„ dice. “Per sviluppare un test diagnostico con la sensibilità completa, sarà importante identificare tutte le fusioni molecolari ed ora stiamo lavorando a quello.„

“Siamo eccitati particolarmente tramite le implicazioni che profonde questi risultati hanno per il trattamento di carcinoma della prostata,„ Chinnaiyan dice. “Permetterà che noi categorizziamo i tumori della prostata dal sottotipo molecolare, in grado di contribuire a determinare il trattamento più efficace per ogni paziente.„

“Questo sforzo di collaborazione ha reso un biomarcatore molecolare importante che ci aiuterà meglio ad individuare il carcinoma della prostata ed infine clinici di guida per determinare il rischio di morte dalla malattia,„ dice il segno A. Rubin, M.D., capo di patologia urologica a Brigham e l'ospedale delle donne, che è egualmente un professore associato di patologia alla facoltà di medicina di Harvard e ad un co-author sul documento.

Nella ricerca futura, gli scienziati di U-M sperano di identificare i piccoli inibitori della molecola per i geni coinvolgere nel carcinoma della prostata, che sarebbe analogo a Gleevec - una droga destinata per mirare alla fusione del gene di BCR-ABL che causa la leucemia mieloide cronica. Il gruppo di ricerca di U-M pianificazione gli studi supplementari per verificare che la fusione del gene inciti il carcinoma della prostata negli animali della ricerca. E cercheranno le riorganizzazioni cromosomiche ricorrenti in altri cancri epiteliali comuni.

La ricerca è stata supportata dalla rete della ricerca dell'individuazione tempestiva dell'istituto nazionale contro il cancro, dal programma specializzato dell'istituto nazionale contro il cancro di eccellenza della ricerca nel carcinoma della prostata, dall'associazione del cancro americana, dal dipartimento della difesa, dalla memoria completa di bioinformatica del centro del Cancro di U-M e dal programma di formazione dello scienziato medico di U-M.

L'università del Michigan file una richiesta di brevetto provvisoria su questa tecnologia della ricerca.

I collaboratori supplementari della ricerca dal U-M includono i ricercatori Saravana Dhanasekaran, Ph.D., Rohit Mehra, M.D. e Sooryanarayana Varambally, Ph.D.; Xuhong cao, socio di ricerca; James Montie, M.D., il professor di Valassis di oncologia urologica; Rajal B.Shah, M.D., assistente universitario clinico di patologia; e Kenneth J. Pienta, M.D., professore di medicina interna e di urologia. I collaboratori supplementari da Brigham e dall'ospedale delle donne includono Sven Perner, Sun di Xiao-Wei, Joelle Tchinda e Charles Lee. Rainer Kuefer dall'università di Ulm in Germania egualmente ha collaborato allo studio della ricerca.