A fusão do gene parece causar o cancro da próstata

Os cientistas na Faculdade de Medicina da Universidade do Michigan, em colaboração com pesquisadores no Brigham de Harvard e no hospital das mulheres, descobriram um teste padrão de retorno de cromossomas scrambled e da actividade de gene anormal que ocorre somente no cancro da próstata.

Em um papel que está sendo publicado na introdução do 28 de outubro da ciência, a equipa de investigação indica que estes rearranjos cromossomáticos induzem genes específicos para fundir, criando o que os cientistas chamam uma fusão do gene. Os pesquisadores do U-M detectaram a assinatura molecular original destes genes fundidos na maioria de amostras que de tecido do cancro da próstata analisaram, mas não encontraram nenhuma evidência da fusão do gene no tecido benigno da próstata ou no tecido da próstata com mudanças não-cancerígenos.

“Os dados em nosso estudo fornecem a evidência tentativo que a fusão do gene é o agente causal - o evento de início - no cancro da próstata,” dizem Arul M. Chinnaiyan, M.D., Ph.D., professor de S.P. Aldeão Escolar da patologia na Faculdade de Medicina do U-M, que dirigiu o estudo. “É o que conduz a sobre-expressão aberrante de genes cancerígenos e é a primeira etapa na progressão das mudanças do tecido que conduzem ao cancro da próstata.”

Porque esta fusão particular do gene ocorre somente no cancro da próstata, um teste de diagnóstico para detectar, no sangue ou na urina, os genes fundidos ou seus produtos da proteína seriam específicos para o cancro da próstata e distante mais exactos do que testes de selecção actuais, de acordo com Chinnaiyan. E se os cientistas poderiam encontrar uma maneira de obstruir o gene, poderia ser a base para um tratamento novo, eficaz para o cancro da próstata.

De acordo com a sociedade contra o cancro americana, uns homens mais americanos serão diagnosticados com cancro da próstata este ano do que com qualquer outro tipo de cancro. A sociedade contra o cancro americana calcula que, em 2005, 232.000 homens nos Estados Unidos estarão diagnosticados com cancro da próstata e 30.350 homens morrerão da doença. É a segunda - a maioria de causa comum de mortes cancro-relacionadas nos homens.

“Estudar alterações do gene no cancro da próstata é difícil, e em conseqüência nunca houve uma identificação clara de periódico, rearranjos genéticos não-aleatórios,” diz Jacob Kagan, Ph.D., director de programa para o grupo de investigação dos Biomarkers do cancro no instituto nacional para o cancro, um patrocinador do estudo da pesquisa. “Este que encontra é um avanço importante, porque sugere que os mecanismos similares possam ser envolvidos em outros cancros epiteliais, tais como o peito, o pulmão e os dois pontos.”

A fusão anormal do gene associada com o cancro da próstata ocorre quando um de dois genes, o ERG ou o ETV1, fusões com um gene próstata-específico chamou TMPRSS2. O ERG e ETV1 são membros da família do ETS dos factores da transcrição, que são sabidos para ser envolvidos na revelação de um cancro de osso chamado o sarcoma de Ewing, e de outros tipos de cancro.

Quando os rearranjos nos cromossomas e em genes fundidos forem detectados em cancros do glóbulo como a leucemia e o linfoma, e no sarcoma de Ewing, este é a primeira vez que foram encontrados em um tumor contínuo comum como o cancro da próstata, que se torna nas pilhas epiteliais que alinham a glândula de próstata.

“Esta é uma SHIFT do paradigma para todos os tumores epiteliais - tais como os cancros do pulmão, do peito, dos dois pontos, do ovário, do fígado e da próstata - que são os tipos os mais comuns de cancro e esclarecem a maioria de mortes devido ao cancro,” diz Chinnaiyan, que dirige o núcleo da bioinformática no centro detalhado do cancro do U-M. “Nós soubemos que rearranjos de gene estêve envolvido em malignidades hematológicas e em sarcomas. Mas encontrando este rearranjo cromossomático periódico no cancro da próstata sugere que outros cancros epiteliais comuns tenham seus próprios rearranjos cromossomáticos periódicos. Nós apenas não os encontramos ainda.”

Um método de análise da bioinformática chamou a análise do perfil de Cancro Outlier (COPA) desenvolvida por Scott A. Tomlins e Daniel R. o Rodes, alunos diplomados do U-M que trabalham no laboratório de Chinnaiyan, tornou possível para que a equipa de investigação detecte níveis extremamente altos da expressão de genes do outlier, incluindo o ERG e o ETV1, em 132 conjunto de dados do microarray da expressão genética e em seis cancros da próstata do independente que perfilam estudos.

Os cientistas do U-M igualmente usaram as técnicas e o gene da análise do laboratório que arranjam em seqüência para detectar fusões do gene entre TMPRSS2 e ERG ou ETV1 em amostras de tecido do cancro da próstata. “De 22 casos com expressão alta do ERG ou do ETV1, 91 por cento mostraram a evidência de uma fusão com TMPRSS2,” disse Scott Tomlins, um aluno diplomado do U-M na patologia e primeiro autor do papel da ciência. “Nossos resultados indicam que mais do que a metade de todos os exemplos do cancro da próstata têm uma destas duas fusões.”

Tomlins adiciona que TMPRSS2 pode fundir a outros membros da família do ETS, além do que o ERG e o ETV1. “Nós pensamos que há mais fusões. Nós apenas não os encontramos ainda,” diz. “Para desenvolver um teste de diagnóstico com sensibilidade completa, será importante identificar todas as fusões moleculars, e nós estamos trabalhando naquele agora.”

“Nós somos especialmente entusiasmado pelas implicações que profundas estes resultados têm para o tratamento do cancro da próstata,” Chinnaiyan diz. “Permitirá que nós categorizem tumores da próstata pelo secundário-tipo molecular, que poderia ajudar a determinar o tratamento o mais eficaz para cada paciente.”

“Este esforço colaborador rendeu um biomarker molecular importante que nos ajudasse melhor a detectar o cancro da próstata e clínicos da ajuda para determinar finalmente o risco de morte da doença,” diz Mark A. Rubin, M.D., chefe da patologia urológica em Brigham e hospital das mulheres, que é igualmente um professor adjunto da patologia na Faculdade de Medicina de Harvard e em um co-autor no papel.

Na pesquisa futura, os cientistas do U-M esperam identificar inibidores pequenos da molécula para os genes envolvidos no cancro da próstata, que seria análogo a Gleevec - uma droga projetada visar a fusão do gene de BCR-ABL que causa a leucemia myelogenous crônica. A equipa de investigação do U-M planeia estudos adicionais verificar que a fusão do gene induz o cancro da próstata em animais da pesquisa. E procurararão por rearranjos cromossomáticos periódicos em outros cancros epiteliais comuns.

A pesquisa foi apoiada pela rede da pesquisa da detecção atempada do instituto nacional para o cancro, pelo programa especializado do instituto nacional para o cancro da excelência da pesquisa no cancro da próstata, pela sociedade contra o cancro americana, pelo Departamento de Defesa, pelo núcleo detalhado da bioinformática do centro do cancro do U-M e pelo programa de formação do cientista médico do U-M.

A Universidade do Michigan arquivou uma solicitude de patente provisória nesta tecnologia da pesquisa.

Os colaboradores adicionais da pesquisa do U-M incluem research fellow Saravana Dhanasekaran, Ph.D., Rohit Mehra, M.D., e Sooryanarayana Varambally, Ph.D.; Xuhong Cao, investigador associado; James Montie, M.D., professor de Valassis da oncologia Urological; Rajal B.Shah, M.D., professor adjunto clínico da patologia; e Kenneth J. Pienta, M.D., professor da medicina interna e da urologia. Os colaboradores adicionais de Brigham e de hospital das mulheres incluem Sven Perner, Xiao-Wei Sun, Joelle Tchinda e Lee de Charles. Rainer Kuefer da universidade de Ulm em Alemanha igualmente colaborou no estudo da pesquisa.