La fusión del gen aparece causar el cáncer de próstata

Los científicos en la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan, en colaboración con investigadores en Brigham de Harvard y el hospital de las mujeres, han descubierto una configuración que se repetía de cromosomas revueltos y de la actividad de gen anormal que ocurre solamente en cáncer de próstata.

En un papel que es publicado en la aplicación del 28 de octubre la ciencia, el equipo de investigación indica que estos cambios cromosómicos inducen a genes específicos que se combinen, creando lo que llaman los científicos una fusión del gen. Los investigadores del U-M descubrieron la firma molecular única de estos genes fundidos en la mayoría de muestras de tejido del cáncer de próstata que analizaban, pero no encontraron ninguna prueba de la fusión del gen en tejido benigno de la próstata o en tejido de la próstata con los cambios no-cacerígenos.

“Los datos en nuestro estudio ofrecen el tormento de pruebas que la fusión del gen es el agente causativo - la acción de iniciación - en cáncer de próstata,” dicen Arul M. Chinnaiyan, M.D., Ph.D., el profesor de S.P. Hicks Collegiate de la patología en la Facultad de Medicina del U-M, que dirigió el estudio. “Es qué impulsa el énfasis excesivo aberrante de genes cancerígenos y es el primer paso en la progresión de los cambios del tejido que llevan al cáncer de próstata.”

Porque esta fusión determinada del gen ocurre solamente en el cáncer de próstata, una prueba diagnóstica para descubrir, en sangre u orina, los genes fundidos o sus productos de la proteína serían específicos para el cáncer de próstata y lejos más exactos que pruebas de cribado actuales, según Chinnaiyan. Y si los científicos podrían encontrar una manera de cegar el gen, podría ser la base para un nuevo, efectivo tratamiento para el cáncer de próstata.

Según la Sociedad del Cáncer americana, diagnosticarán a hombres más americanos con el cáncer de próstata este año que con cualquier otro tipo de cáncer. La Sociedad del Cáncer americana estima que, en 2005, diagnosticarán a 232.000 hombres en los Estados Unidos con el cáncer de próstata y 30.350 hombres morirán de la enfermedad. Es la segunda causa común de muertes cáncer-relacionadas en hombres.

“Estudiar cambios del gen en cáncer de próstata es difícil, y como consecuencia nunca ha habido una identificación sin obstrucción de periódico, los cambios genéticos no-al azar,” dice a Jacob Kagan, Ph.D., director de programa para el grupo de investigación de los Biomarkers del cáncer en el Instituto Nacional del Cáncer, patrocinador del estudio de la investigación. “Esto que encuentra es un avance importante, porque sugiere que los mecanismos similares se puedan implicar en otros cánceres epiteliales, tales como pecho, pulmón y colon.”

La fusión anormal del gen asociada al cáncer de próstata ocurre cuando uno de dos genes, el ERGIO o ETV1, fusiones con un gen próstata-específico llamó TMPRSS2. El ERGIO y ETV1 son piezas de la familia del ETS de factores de la transcripción, que se saben para ser implicados en el revelado de un cáncer de hueso llamado el sarcoma de Ewing, y de otros tipos de cáncer.

Mientras que los cambios en cromosomas y genes fundidos se han descubierto en cánceres del glóbulo como leucemia y linfoma, y en el sarcoma de Ewing, éste es la primera vez que se han encontrado en un tumor sólido común como el cáncer de próstata, que se convierte en las células epiteliales que forran la casquillo del prensaestopas de próstata.

“Esto es un movimiento del paradigma para todos los tumores epiteliales - tales como cánceres del pulmón, del pecho, del colon, del ovario, del hígado y de la próstata - que son los tipos mas comunes de cáncer y explican la mayoría de las muertes debido al cáncer,” dice a Chinnaiyan, que dirige la base de la bioinformática en el centro completo del cáncer del U-M. “Sabíamos que los cambios de gen estuvo implicado en malignidades hematológicas y sarcomas. Pero encontrando este cambio cromosómico periódico en cáncer de próstata sugiere que otros cánceres epiteliales comunes tienen sus propios cambios cromosómicos periódicos. Apenas no los hemos encontrado todavía.”

Un método de análisis de la bioinformática llamó análisis del perfil de Cancer Outlier (COPA) desarrollado por Scott A. Tomlins y Daniel R. Rodas, estudiantes de tercer ciclo del U-M que trabajaban en el laboratorio de Chinnaiyan, permitió para que el equipo de investigación descubra niveles extremadamente altos de la expresión de genes del afloramiento, incluyendo ERGIO y ETV1, en 132 grupos de datos del microarray de la expresión génica y seis cánceres de próstata de la independiente que perfilaban estudios.

Los científicos del U-M también utilizaron las técnicas y el gen del análisis del laboratorio que ordenaban para descubrir fusiones del gen entre TMPRSS2 y el ERGIO o ETV1 en muestras de tejido del cáncer de próstata. “De 22 casos con la alta expresión del ERGIO o de ETV1, el 91 por ciento mostró pruebas de una fusión con TMPRSS2,” dijo a Scott Tomlins, estudiante de tercer ciclo del U-M en patología y primer autor del papel de la ciencia. “Nuestros resultados indican que más que la mitad de todos los casos del cáncer de próstata tienen una de estas dos fusiones.”

Tomlins agrega que TMPRSS2 puede fundir a otras piezas de la familia del ETS, además de ERGIO y de ETV1. “Pensamos que hay más fusiones. Apenas no las hemos encontrado todavía,” él dice. “Para desarrollar una prueba diagnóstica con la sensibilidad completa, será importante determinar todas las fusiones moleculares, y ahora estamos trabajando en ése.”

“Las implicaciones profundas nos excitamos especialmente que estas conclusión tienen para el tratamiento del cáncer de próstata,” Chinnaiyan dice. “Permitirá que categoricemos tumores de la próstata por el subtipo molecular, que podría ayudar a determinar el tratamiento más efectivo para cada paciente.”

“Este esfuerzo colaborativo ha rendido un biomarker molecular importante que nos ayudará mejor a descubrir el cáncer de próstata y los clínicos de la ayuda para determinar final el riesgo de muerte de la enfermedad,” dice la marca A. Rubin, M.D., jefe de la patología urológica en Brigham y el hospital de las mujeres, que es también profesor adjunto de la patología en la Facultad de Medicina de Harvard y un co-autor en el papel.

En la investigación futura, los científicos del U-M esperan determinar los pequeños inhibidores de la molécula para los genes implicados en el cáncer de próstata, que sería análogo a Gleevec - una droga diseñada para apuntar la fusión del gen de BCR-ABL que causa leucemia mielógena crónica. El equipo de investigación del U-M proyecta estudios adicionales para verificar que la fusión del gen induce el cáncer de próstata en animales de la investigación. Y explorarán para los cambios cromosómicos periódicos en otros cánceres epiteliales comunes.

La investigación fue soportada por la red de la investigación de la detección temprana del Instituto Nacional del Cáncer, el programa especializado del Instituto Nacional del Cáncer de la excelencia de la investigación en cáncer de próstata, la Sociedad del Cáncer americana, el Departamento de Defensa, la base completa de la bioinformática del centro del cáncer del U-M y el programa de entrenamiento del científico médico del U-M.

La Universidad de Michigan ha presentado una solicitud de patente provisional en esta tecnología de la investigación.

Los colaboradores adicionales de la investigación del U-M incluyen a los profesores investigadores Saravana Dhanasekaran, Ph.D., Rohit Mehra, M.D., y Sooryanarayana Varambally, Ph.D.; Xuhong Cao, socio de investigación; James Montie, M.D., el profesor de Valassis de la oncología urológica; Rajal B.Shah, M.D., profesor adjunto clínico de la patología; y Kenneth J. Pienta, M.D., profesor del remedio interno y de la urología. Los colaboradores adicionales de Brigham y del hospital de las mujeres incluyen Sven Perner, Xiao-Wei Sun, Joelle Tchinda y a Charles Lee. Rainer Kuefer de la universidad de Ulm en Alemania también colaboró en el estudio de la investigación.